INFLAMASOME: AKTIVIERUNG UND FUNKTIONEN - BIOLOGIE - 2024

Das Inflammasom ist ein Komplex, der aus mehreren Proteindomänen besteht, die sich im Zellzytosol befinden und deren Funktion darin besteht, als Rezeptoren und Sensoren für das angeborene Immunsystem zu fungieren. Diese Plattform ist eine Abwehrbarriere gegen das Eindringen pathogener Mikroorganismen, die eine Entzündungsreaktion auslöst, die durch die Aktivierung von Caspase-1 vermittelt wird.

Mehrere Studien an Mäusen zeigen die Rolle des Inflammasoms beim Auftreten schwerer Krankheiten für die öffentliche Gesundheit. Aus diesem Grund wurde die Entwicklung von Arzneimitteln untersucht, die das Inflammasom beeinflussen, um entzündliche Erkrankungen zu verbessern.

Struktur des Inflamasoms. Von Haitao Guo aus Wikimedia Commons.

Inflammasomen induzieren entzündliche, autoimmune und neurodegenerative Erkrankungen wie Multiple Sklerose, Alzheimer und Parkinson. Sowie Stoffwechselstörungen wie Arteriosklerose, Typ-2-Diabetes und Fettleibigkeit.

Seine Entdeckung wurde von einer Gruppe von Forschern unter der Leitung von Dr. Tschopp gemacht (Martinon 2002). Die Bildung dieser Struktur beruht auf der Induktion der Immunantwort, deren Zweck darin besteht, pathogene Mikroorganismen zu eliminieren oder als Sensor und Aktivator für zelluläre Entzündungsprozesse zu fungieren.

Der Aufbau dieser Plattform erzeugt die Stimulation von Procaspase-1 oder Procaspase-11, was dann die Bildung von Caspase-1 und Caspase-11 verursacht. Diese Ereignisse führen zur Produktion von entzündungsfördernden Interleukin-1-Zytokinen, genannt Interleukin-1 beta (IL-1β) und Interleukin-18 (IL-18), die aus proIL-1β und proIL-18 stammen.

Inflammasomen sind wichtige Strukturen, die durch eine Vielzahl von PAMPs (pathogenassoziierte molekulare Muster) und DAMPs (schädigungsassoziierte molekulare Muster) aktiviert werden. Sie induzieren die Spaltung und Freisetzung der proinflammatorischen Zytokine Interleukin-1 beta (IL-1β) und Interleukin-18 (IL-18). Sie werden durch einen Nucleotid-Bindungsdomänenrezeptor (NLR) oder AIM2, ASC und Caspase-1 gebildet.

Aktivierung des Inflammasoms

Inflammasomen sind Soldaten, die im Zellzytosol vorkommen. Diese Art der Reaktion ist auf das Vorhandensein verdächtiger Wirkstoffe wie PAMPs und DAMPs zurückzuführen (Lamkanfi et al., 2014). Die Aktivierung von Rezeptoren der cytoplasmatischen Nucleotid-Bindungsdomänen (NLR) -Familie erzeugt den Komplex.

Einige Beispiele sind NLRP1, NLRP3 und NLRC4 sowie andere Rezeptoren wie das sogenannte Fehlen in Melanom 2 (AIM2). Innerhalb dieser Gruppe ist NLRP3 aufgrund seiner großen pathophysiologischen Bedeutung bei infektiösen und entzündlichen Prozessen das in größerem Maße untersuchte Inflammasom. Das Adapterprotein ASC und das Effektorprotein Caspase-1 sind ebenfalls beteiligt.

Geburt von NLRP3

Das NLRP3-Inflammasom entsteht als Reaktion auf eine Gruppe von Signalen, die bakterielle, pilzliche, protozoale oder virale Komponenten sein können. Neben anderen Faktoren wie Adenosintriphosphat (ATP), Kieselsäure, Harnsäure, bestimmten poreninduzierenden Toxinen ua (Halle 2008). Die Struktur von NLRP3 ist in Abbildung 1 dargestellt.

Das NLRP3-Inflammasom wird durch verschiedene Signale aktiviert, die einem Feuerwerk ähneln und dieser Struktur signalisieren, mit der Arbeit zu beginnen. Beispiele sind der Austritt von Kalium aus der Zelle, die Produktion sauerstoffreaktiver Komponenten der Mitochondrien (ROS), die Freisetzung von Cardiolipin, mitochondrialer DNA oder Cathepsin.

Molekulare Signale, die mit pathogenen (PAMP) oder gefährlichen (DAMP) Mikroorganismen und proinflammatorischen Zytokinen (wie TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-18) zusammenhängen, wecken NF-kB. Dies ist das Signal für die Aktivierung des NLRP3-Inflammasoms. Es induziert die Produktion von NLRP3, Pro-IL1β und Pro-IL-18 sowie von proinflammatorischen Zytokinen wie IL-6, IL-8 und TNF-α.

Ein nachfolgendes Signal weist das NLRP3-Inflammasom an, sich zusammenzusetzen, so dass der NLRP3 / ASC / Pro-Caspase-1-Komplex dann erscheint und die Caspase-1 darüber informiert, dass er aktiviert werden muss. Der nachfolgende Schritt induziert, dass Pro-IL-1 & bgr; und Pro-IL-18 reifen und IL-1 & bgr; und IL-18 in ihren aktiven Formen entstehen.

IL-1β und IL-18 sind Zytokine, die den Entzündungsprozess unterstützen. In Verbindung mit diesen Ereignissen können auch Apoptose und Piroptose auftreten.

NLRP3-Aktivierungsmodelle. Von Rjoo317 aus Wikimedia Commons.

Funktionen des Inflammasoms

Das NLRP3-Inflammosom kommt in Makrophagen, Monozyten, dendritischen Zellen und Neutrophilen vor. Es kann ein Engel sein, wenn es Infektionserreger angreift, indem es den Entzündungsprozess aktiviert. Oder im Gegenteil, ein Dämon, der das Fortschreiten verschiedener Krankheiten induzieren kann. Dies wird durch eine ungeordnete und unkontrollierte Aktivierung verursacht, wenn deren Regulierung betroffen ist.

Das Inflammasom ist der Hauptakteur bei Ereignissen der Physiologie und Pathologie einiger Krankheiten. Es wurde beobachtet, dass es an mit Entzündungen verbundenen Krankheiten beteiligt ist. Zum Beispiel Typ-2-Diabetes und Atherosklerose (Duewell et al., 2010).

Einige Studien zeigen, dass autoinflammatorische Syndrome auf Probleme bei der Regulation von NLPR3 zurückzuführen sind, die eine sehr tiefe und ungeordnete chronische Entzündung verursachen, die offensichtlich mit der Produktion von IL-1β verbunden ist. Durch die Verwendung von Antagonisten dieses Zytokins reduziert die Krankheit ihre schädlichen Auswirkungen auf betroffene Personen (Meinzer et al., 2011).

Rolle von Inflammasomen bei der Entwicklung von Krankheiten

Einige Untersuchungen haben gezeigt, dass Inflammasomen für die Schädigung während einer Lebererkrankung wichtig sind. Imaeda et al. (2009) legen nahe, dass das NLRP3-Inflammasom bei der Hepatotoxizität von Paracetamol wirkt. Diese Studien beobachten, dass mit Paracetamol behandelte Mäuse und ein Mangel an NLRP3 eine geringere Mortalität aufweisen.

Das NLRP3-Inflammasom fungiert als Regulator der intestinalen Homöostase, indem es die Immunantwort auf die intestinale Mikrobiota moduliert. Bei Mäusen mit NLRP3-Mangel ändern sich Menge und Art der Mikrobiota (Dupaul-Chicoine et al., 2010).

Zusammenfassend kann das Inflammasom auf der guten Seite als molekulare Plattform, die Infektionen angreift, sowie auf der dunklen Seite als Aktivator von Parkinson, Alzheimer, Typ-2-Diabetes mellitus oder Atherosklerose wirken, um nur einige zu nennen.

Verweise

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