Die Cyclooxygenasen (COXs), auch bekannt als Prostaglandin H-Synthasen oder Synthasen Prostaglandin-Endoperoxid, Oxygenasen, sind Enzyme der Superfamilie der Fettsäuremyeloperoxidasen und kommen in allen Wirbeltieren vor.
Cyclooxygenasen sind bifunktionelle Enzyme, da sie zwei verschiedene katalytische Aktivitäten aufweisen: eine Cyclooxygenaseaktivität und eine Peroxidaseaktivität, die es ihnen ermöglichen, die Bisoxygenierung und die Reduktion von Arachidonsäure unter Bildung von Prostaglandin zu katalysieren.
Durch Cyclooxygenase-Enzyme katalysierte Reaktion (Quelle: Pancrat über Wikimedia Commons)
Sie wurden nicht in Pflanzen, Insekten oder einzelligen Organismen gefunden, aber in Wirbeltierzellen befinden sich diese Enzyme hauptsächlich in der Membran des endoplasmatischen Retikulums, wobei über ihre Anwesenheit in der Kernhülle, in Lipidkörpern, Mitochondrien und filamentösen Strukturen berichtet wird , Vesikel usw.
Die ersten Nachweise der durch Cyclooxygenasen synthetisierten Produkte wurden in Samenflüssigkeiten gemacht, weshalb ursprünglich angenommen wurde, dass es sich um in der Prostata produzierte Substanzen handelt, weshalb sie als „Prostaglandine“ bezeichnet wurden.
Heute ist bekannt, dass Prostaglandine in allen Geweben von Wirbeltieren und sogar in Organismen ohne Prostata synthetisiert werden und dass die verschiedenen Isomere dieser Moleküle unterschiedliche Funktionen bei verschiedenen physiologischen und pathologischen Prozessen wie Fieber und Empfindlichkeit gegenüber haben Schmerzen oder Algesie, Entzündung, Thrombose, Mitogenese, Vasodilatation und Vasokonstriktion, Eisprung. Nierenfunktion usw.
Typen
Bei Wirbeltieren wurde über die Existenz von zwei Arten von Cyclooxygenasen berichtet. Das erste, das entdeckt und gereinigt wurde, ist als COX-1 oder einfach als COX bekannt und wurde 1976 zum ersten Mal aus den Samenbläschen von Schafen und Kühen gereinigt.
Die zweite unter Eukaryoten entdeckte Cyclooxygenase war COX-2 im Jahr 1991. Bisher wurde gezeigt, dass alle Wirbeltiere, einschließlich Knorpelfische, Knochenfische, Vögel und Säugetiere, zwei Gene besitzen, die für Enzyme kodieren. COX.
Eines davon, COX-1, kodiert für Cyclooxygenase 1, was konstitutiv ist, während das COX-2-Gen für induzierbare Cyclooxygenase 2 kodiert.
Eigenschaften beider Gene und ihrer Enzymprodukte
Die COX-1- und COX-2-Enzyme sind ziemlich ähnlich, was als 60-65% Ähnlichkeit zwischen ihren Aminosäuresequenzen verstanden wird.
Die orthologen COX-1-Gene (Gene in verschiedenen Arten, die denselben Ursprung haben) in allen Arten von Wirbeltieren produzieren COX-1-Proteine, die bis zu 95% der Identität ihrer Aminosäuresequenzen teilen, was auch für die gilt Orthologe von COX-2, deren Produkte eine Identität von 70-90% aufweisen.
Nesseltiere und Seespritzer haben ebenfalls zwei COX-Gene, die sich jedoch von denen anderer Tiere unterscheiden. Einige Autoren nehmen daher an, dass diese Gene in unabhängigen Duplikationsereignissen desselben gemeinsamen Vorfahren entstanden sein könnten.
COX-1
Das COX-1-Gen wiegt ungefähr 22 kb und wird konstitutiv exprimiert, um das COX-1-Protein zu codieren, das vor seiner Verarbeitung mehr oder weniger 600 Aminosäurereste aufweist, da es nach Entfernung ein hydrophobes Signalpeptid aufweist, das ein Protein von ungefähr 576 ergibt Aminosäuren.
Dieses Protein befindet sich hauptsächlich im endoplasmatischen Retikulum und seine allgemeine Struktur liegt in Form eines Homodimers vor, dh zweier identischer Polypeptidketten, die sich zur Bildung des aktiven Proteins verbinden.
COX-2
Das COX-2-Gen wiegt dagegen etwa 8 kb und seine Expression wird durch Zytokine, Wachstumsfaktoren und andere Substanzen induziert. Es kodiert für das COX-2-Enzym, das einschließlich des Signalpeptids nach der Verarbeitung 604 Aminosäurereste und 581 aufweist.
Dieses Enzym ist ebenfalls homodimer und befindet sich zwischen dem endoplasmatischen Retikulum und der Kernhülle.
Molekülstruktur der Cyclooxygenase Typ 2 (COX-2) (Quelle: Cytochrom c in der englischen Wikipedia über Wikimedia Commons)
Aus der Analyse ihrer Strukturen wurde festgestellt, dass die Enzyme COX-1 und COX-2 an ihrem N-terminalen Ende und an der Stelle neben dem Signalpeptid ein einzigartiges „Modul“ des epidermalen Wachstumsfaktors (EGF) der besitzen Englischer epidermaler Wachstumsfaktor).
In diesem Modul befinden sich hochkonservierte Disulfidbindungen oder -brücken, die als "Dimerisierungsdomäne" zwischen den beiden Polypeptiden jedes homodimeren Enzyms fungieren.
Proteine haben auch amphipathische Helices, die die Verankerung an einer der Schichten der Membran erleichtern. Zusätzlich hat die katalytische Domäne von beiden zwei aktive Stellen, eine mit Cyclooxygenase-Aktivität und die andere mit Peroxidase-Aktivität.
Beide Enzyme sind hochkonservierte Proteine mit geringen signifikanten Unterschieden zwischen verschiedenen Spezies hinsichtlich der Dimerisierungs- und Membranbindungsmechanismen sowie einiger Eigenschaften ihrer katalytischen Domänen.
Die COX-Proteine weisen zusätzlich Glykosylierungsstellen auf, die für ihre Funktion essentiell und absolut konserviert sind.
Reaktion
Die Enzyme Cyclooxygenase 1 und 2 sind für die Katalyse der ersten beiden Schritte der Prostaglandin-Biosynthese verantwortlich, die mit der Umwandlung von Arachidonsäure in Prostaglandin-Vorläufer beginnen, die als Hydroperoxy-Endoperoxid PGG2 bekannt sind.
Damit diese Enzyme ihre Funktionen erfüllen können, müssen sie zunächst durch einen Prozess aktiviert werden, der von ihrer Peroxidaseaktivität abhängt. Mit anderen Worten, seine Hauptaktivität hängt von der Reduktion eines Peroxidsubstrats (vermittelt durch die Peroxidase des aktiven Zentrums) für die Oxidation von Eisen ab, das mit der Hämgruppe assoziiert ist, die als Cofaktor dient.
Die Oxidation der Hämgruppe bewirkt die Bildung eines Tyrosylradikals am aktiven Zentrum der Cyclooxygenase, das das Enzym aktiviert und die Initiierung der Cyclooxygenase-Reaktion fördert. Diese Aktivierungsreaktion kann nur einmal auftreten, da das Tyrosylradikal während der letzten Reaktion auf dem Weg regeneriert wird.
Inhibitoren
Cyclooxygenasen sind an der Synthese von Prostaglandinen beteiligt, bei denen es sich um Hormone handelt, die Funktionen zum Schutz der Darmschleimhaut, zur Aggregation von Blutplättchen und zur Regulierung der Nierenfunktion haben und an den Prozessen von Entzündungen, Schmerzen und Schmerzen beteiligt sind Fieber.
Angesichts der Tatsache, dass diese Enzyme für die Produktion dieser Hormone von entscheidender Bedeutung sind, insbesondere für solche, die mit entzündlichen Prozessen zu tun haben, haben sich zahlreiche pharmakologische Studien auf die Hemmung von Cyclooxygenasen konzentriert.
Molekülstruktur der an Ibuprofen gebundenen Cyclooxygenase 1 (Quelle: Fvasconcellos, 5. Mai 2007 über Wikimedia Commons)
Somit wurde gezeigt, dass der Wirkungsmechanismus vieler nichtsteroidaler entzündungshemmender Arzneimittel mit der irreversiblen oder reversiblen (inhibitorischen) Acetylierung des aktiven Zentrums der Cyclooxygenase auf diesen Enzymen zu tun hat.
Diese Medikamente umfassen Piroxicam, Ibuprofen, Aspirin, Flurbiprofen, Diclofenac, Naproxen und andere.
Verweise
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