HEPARANSULFAT: FUNKTIONEN, SYNTHESE, BEZIEHUNG ZU KRANKHEITEN - BIOLOGIE - 2025

Das Heparansulfat ist ein extrazelluläres Matrix-Proteoglycan. Darüber hinaus existiert es auf der Zelloberfläche verschiedener Zellen, einschließlich Hautfibroblasten und der Wand der Aorta. Heparansulfat kann in freier Form oder durch Herstellung einer Vielzahl von Heparansulfat-Proteoglykanen (HSPG) gefunden werden.

Unter den bekannten HSPGs sind diejenigen, die Teil von Zellmembranen (Syndecanen) sind, diejenigen, die an der Zellmembran verankert sind (Glypicans) und diejenigen, die die extrazelluläre Matrix bilden (Perlecan, Agrin und Kollagen XVIII).

Chemische Struktur von Heparansulfat: Quelle: Roland Mattern

Heparansulfat gehört wie Heparin zur Familie der Glycosaminoglycane. Tatsächlich sind sie strukturell sehr ähnlich, aber kleine Unterschiede führen dazu, dass sie unterschiedliche Funktionen haben.

Es besteht aus reichlich vorhandenen D-Glucuronsäureeinheiten mit Untereinheiten von N-Acetylglucosamin, die wiederholt und abwechselnd eingesetzt werden. Es enthält auch D-Glucosaminreste, die sulfatiert oder acetyliert werden können.

Heparansulfat ist in der Lage, sehr spezifisch an bestimmte Proteine ​​zu binden, die im Englischen als HSBP bezeichnet werden (Heparansulfat-bindende Proteine).

HSBPs sind ein heterogener Satz von Proteinen, die jeweils mit verschiedenen physiologischen Prozessen zusammenhängen, wie z. B. dem Immunsystem, den Strukturproteinen der extrazellulären Matrix, der Zellkopplung, der Morphogenese, dem Lipidstoffwechsel oder der Zellreparatur.

In diesem Sinne können einige der Strukturen erwähnt werden, die an Heparansulfat binden: Zytokine, Chemokine, Gerinnungsfaktoren, Wachstumsfaktoren, Komplementproteine, Kollagenfasern, Vitronectin, Fibronektin, Transmembranrezeptoren (TLR4) oder Proteine unter anderem Zelladhäsion.

Eigenschaften

Heparansulfat in der extrazellulären Matrix kann mit verschiedenen Molekülen wie Proteinen der Matrix selbst und Wachstumsfaktoren interagieren.

Heparansulfat soll je nach Umständen und Bedürfnissen als 1) frei 2) oder an HSBPs in der extrazellulären Matrix oder auf der Oberfläche von Zellmembranen gebunden wirken.

Wenn es frei wirkt, fragmentiert es Fragmente, die eine lösliche Form annehmen. Heparansulfat ist nützlich bei Entzündungen oder bei Gewebeschädigungsprozessen, so dass es unter physiologischen Bedingungen zur Gewebereparatur beiträgt.

Auf der Ebene der dendritischen Zellen ist es in der Lage, TLR4-Rezeptoren zu binden und zu aktivieren. Dies veranlasst die dendritische Zelle, zu reifen und ihre Funktionen als Antigen-präsentierende Zelle zu erfüllen.

Herzfibroblasten besitzen ebenfalls diese Rezeptoren und auf dieser Ebene fördert ihre Aktivierung den Anstieg von Interleukin-1ß (IL1-ß) und die Expression von ICAM-1- und VCAM-1-Rezeptoren. Dies zeigt, dass es aktiv an der Reparatur von Herzgewebe beteiligt ist.

Andererseits schützt Heparansulfat die Integrität des Gefäßendothels. Zu den wichtigsten Wirkungen auf dieser Ebene gehören: Es reguliert die Menge an Lipiden im Endothel, speichert Wachstumsfaktoren und ist an der Bindung des Enzyms Superoxiddismutase an das Endothel beteiligt (antioxidative Wirkung).

Alle diese Funktionen verhindern die Extravasation von Proteinen in den extravaskulären Raum.

Synthese

Heparansulfat wird von den meisten Zellen, insbesondere Fibroblasten, synthetisiert.

Es wird jedoch angenommen, dass die Endothelzellen der Gefäßwand eine grundlegende Rolle bei der Regulierung von Gerinnungs- und thrombotischen Prozessen spielen.

Es wurde gesehen, dass viele seiner Wirkungen mit der Hemmung der Blutplättchenaggregation und der Aktivierung und Auflösung des Gerinnsels durch die Aktivierung von Plasminogen zu tun haben.

Daher wird angenommen, dass diese Zellen mindestens 5 Arten von Heparansulfat synthetisieren und einige von ihnen an bestimmte Gerinnungsfaktoren binden. Zu den an der Synthese von Heparansulfat beteiligten Enzymen gehören Glycosyltransferasen, Sulfotransferasen und Epimerase.

Heparansulfat und Krebs

Sowohl Heparansulfat- als auch Heparansulfat-Proteoglycane (HSPG) sind an verschiedenen Mechanismen beteiligt, die einige onkogene Pathologien begünstigen.

Darüber hinaus wurde festgestellt, dass es unter anderem in Zellen von Brust-, Bauchspeicheldrüsen- oder Darmkrebs zu einer Überexpression von HSPG kommt.

Zu den beteiligten Faktoren zählen Störungen in der Biosynthese von Heparansulfat und HSGP, strukturelle Veränderungen beider Moleküle, Eingriffe in die Regulation der Apoptose, Stimulierung der Umgehung des Immunsystems, verstärkte Synthese von Heparanasen.

Biosynthesestörungen und strukturelle Veränderungen

Es wird angenommen, dass eine Störung der Heparansulfat-Biosynthese oder strukturelle Veränderungen der HSPGs die Entwicklung und das Fortschreiten bestimmter Arten von Neoplasmen und soliden Tumoren beeinflussen können.

Einer der Mechanismen der onkogenen Induktion ist die Überstimulation von Fibroblasten-Wachstumsfaktorrezeptoren durch modifiziertes HSPG; Dadurch wird die Mitosekapazität und die DNA-Synthese von Krebszellen erhöht (Tumorangiogenese).

Ebenso wirkt es auf die Stimulation von von Blutplättchen abgeleiteten Wachstumsfaktorrezeptoren mit ähnlichen Konsequenzen.

Regulation der Apoptose

Es wurde auch festgestellt, dass Heparansulfat und HSPGs eine entscheidende Rolle bei der Regulation der Zellapoptose sowie der Zellalterung (Alterung) spielen.

Umgehung des Immunsystems

Ein weiterer Mechanismus ist die Fähigkeit, die zelluläre Reaktion zu unterdrücken und das Fortschreiten des Tumors aufgrund der Umgehung des Immunsystems zu begünstigen.

Darüber hinaus können Heparansulfat-Proteoglycane als Biomarker für das Vorhandensein von Krebs dienen und wiederum als Ziel für die Immuntherapie mit spezifischen Antikörpern oder anderen Arzneimitteln verwendet werden.

Sie beeinflussen auch die angeborene Immunität, da bekannt ist, dass NK-Zellen durch die Erkennung des Liganden durch den natürlichen zytotoxischen Rezeptor (NCR) gegen Krebszellen aktiviert werden, wenn sie an HSGPs binden.

Krebszellen fördern jedoch einen Anstieg der Heparanaseenzyme, was zu einer verminderten Wechselwirkung von NK-Killerzellrezeptoren mit HSGP (NCR-HSPG) führt.

Erhöhte Zelldifferenzierung

Schließlich hängen die Strukturen von Heparansulfat und modifiziertem HSPG mit dem Zustand der Zelldifferenzierung zusammen. Es ist bekannt, dass Zellen, die modifizierte Heparansulfatmoleküle überexprimieren, die Fähigkeit zur Differenzierung verringern und die Fähigkeit zur Proliferation erhöhen.

Abbau von Heparansulfat

Eine verstärkte Synthese bestimmter Enzyme wie Heparanasen, Metalloproteinasen sowie die Wirkung von reaktiven Sauerstoffspezies und Leukozyten bewirken den Abbau von Heparansulfat und HSPG.

Erhöhte Heparanas zerstören die Integrität des Endothels und erhöhen die Wahrscheinlichkeit einer Krebsmetastasierung.

Virusrezeptor

Es wird angenommen, dass Heparansulfat-Peptidoglycan an der Bindung des HPV-Virus an die Zelloberfläche beteiligt sein kann. Es gibt jedoch immer noch viele Kontroversen darüber.

Im Fall von Herpesvirus ist das Bild viel klarer. Herpesvirus hat Oberflächenproteine ​​namens VP7 und VP8, die an Heparansulfatreste auf der Zelloberfläche binden. Anschließend erfolgt die Fusion.

Andererseits wird bei einer Dengue-Infektion die Bindung des Virus an die Zelle durch die negativen Ladungen begünstigt, die Heparansulfat besitzt, das das Virus anzieht.

Dies wird als Coreceptor verwendet, der die Annäherung des Virus an die Zelloberfläche erleichtert, um später an einen Rezeptor zu binden, der es dem Virus ermöglicht, in die Zelle einzudringen (Endozytose).

Ein ähnlicher Mechanismus tritt im Fall des respiratorischen Syncytialvirus auf, da das Oberflächen-G-Protein des Virus an Heparansulfat und dann an den Chemokinrezeptor (CX3CR1) bindet. Auf diese Weise gelangt der Virus in die Wirtszelle.

Heparansulfat und seine Beziehung zur Alzheimer- und Parkinson-Krankheit

Bei der Untersuchung dieser Krankheiten haben Forscher herausgefunden, dass es zu einem intrazellulären Abbau oder einer Veränderung der Fibrillen des Tau-Proteins kommt, wenn sie an Heparansulfat-Peptidoglycane binden.

Der Mechanismus scheint dem durch Prionen verursachten Abbau ähnlich zu sein. Dies führt zu neurodegenerativen Erkrankungen, die als Tauopathien und Synucleopathien bezeichnet werden, wie z. B. Alzheimer, Morbus Pick, Parkinson oder Huntington.

Verweise

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