TRANSKRIPTIONSFAKTOR: WIRKMECHANISMUS, TYPEN, FUNKTIONEN - BIOLOGIE - 2025

Ein Transkriptionsfaktor ist ein regulatorisches "akzessorisches" Protein, das für die Gentranskription notwendig ist. Die Transkription ist der erste Schritt der Genexpression und beinhaltet die Übertragung der in der DNA enthaltenen Informationen auf ein RNA-Molekül, das anschließend zu Genprodukten verarbeitet wird.

Die RNA-Polymerase II ist das Enzym, das für die Transkription der meisten eukaryotischen Gene verantwortlich ist und zusätzlich zu einigen kleinen RNAs Messenger-RNAs produziert, die später in Proteine ​​übersetzt werden. Dieses Enzym erfordert das Vorhandensein einer Art von Transkriptionsfaktoren, die als allgemeine oder basale Transkriptionsfaktoren bekannt sind.

Transkriptionsfaktortyp «Leucin-Verschluss» (Quelle: I, Splette über Wikimedia Commons)

Dies sind jedoch nicht die einzigen Transkriptionsfaktoren, die in der Natur existieren, da es sowohl in Eukaryoten als auch in Prokaryoten und Archaeen „nicht allgemeine“ Proteine ​​gibt, die an der Regulation der gewebespezifischen Gentranskription beteiligt sind (in mehrzellige Organismen) oder bei der Regulation der Genaktivität als Reaktion auf verschiedene Reize.

Diese Transkriptionsfaktoren sind sehr wichtige Effektoren und kommen in praktisch allen lebenden Organismen vor, da sie die Hauptquelle für die Regulation der Genexpression darstellen.

Detaillierte Studien verschiedener Transkriptionsfaktoren in verschiedenen Arten lebender Organismen zeigen, dass sie eine modulare Struktur haben, in der eine bestimmte Region für die Interaktion mit DNA verantwortlich ist, während die anderen die stimulierenden oder hemmenden Wirkungen hervorrufen.

Die Transkriptionsfaktoren sind dann an der Modellierung von Genexpressionsmustern beteiligt, die nichts mit Änderungen der DNA-Sequenz zu tun haben, sondern mit epigenetischen Änderungen. Die Wissenschaft, die für die Untersuchung dieser Veränderungen verantwortlich ist, wird als Epigenetik bezeichnet.

Wirkmechanismus

Um ihre Funktionen erfüllen zu können, müssen Transkriptionsfaktoren in der Lage sein, eine bestimmte DNA-Sequenz spezifisch zu erkennen und an diese zu binden, um die Transkription dieser DNA-Region positiv oder negativ zu beeinflussen.

Die allgemeinen Transkriptionsfaktoren, die für die Transkription aller Typ-II-Gene in Eukaryoten grundsätzlich gleich sind, werden zuerst auf der Promotorregion des Gens zusammengesetzt, wodurch die Positionierung des Polymeraseenzyms und die "Öffnung" des Doppels gesteuert werden Propeller.

Der Vorgang erfolgt in mehreren aufeinander folgenden Schritten:

- Bindung des allgemeinen Transkriptionsfaktors TFIID an eine Folge von Wiederholungen von Thymin (T) und Adenin (A) in dem als "TATA-Box" bekannten Gen; Dies führt zu einer Verzerrung der DNA, die für die Bindung anderer Proteine ​​an die Promotorregion erforderlich ist.

- Nachfolgende Assemblierung anderer allgemeiner Faktoren (TFIIB, TFIIH, TFIH, TFIIE, TFIIF usw.) und der RNA-Polymerase II unter Bildung des sogenannten Transkriptionsinitiationskomplexes.

- Freisetzung des Initiationskomplexes, Phosphorylierung der Polymerase durch den TFIIH-Faktor und Beginn der Transkription und Synthese eines RNA-Moleküls aus der Sequenz des transkribierten Gens.

Aktivierung und Unterdrückung der Transkription

Wie diskutiert, können "nicht allgemeine" Transkriptionsfaktoren die Genexpression entweder positiv oder negativ regulieren.

Aktivierung

Einige dieser Proteine ​​enthalten zusätzlich zu den strukturellen DNA-Bindungsdomänen andere Motive, die als Aktivierungsdomänen bekannt sind und reich an sauren Aminosäureresten, Glutamin- oder Prolinresten sind.

Diese Aktivierungsdomänen interagieren mit Elementen des Komplexes allgemeiner Transkriptionsfaktoren oder mit verwandten Coaktivatormolekülen, die direkt mit dem Komplex interagieren. Diese Wechselwirkung führt entweder zur Stimulierung der Assemblierung des Transkriptionskomplexes oder zur Erhöhung seiner Aktivität.

Repression

Die meisten Transkriptionsfaktoren hemmen die Transkription, indem sie die Aktivität positiv wirkender Transkriptionsfaktoren stören und deren stimulierende Wirkung blockieren. Sie können wirken, indem sie die Bindung des positiven Faktors an DNA blockieren oder auf Faktoren einwirken, die die Chromatinstruktur inaktivieren.

Andere inhibitorische Faktoren wirken, indem sie die Transkription direkt blockieren, ohne die Wirkung eines aktivierenden Transkriptionsfaktors zu blockieren; und sie senken das Grundniveau der Transkription auf ein Niveau, das noch niedriger ist als das, das ohne die aktivierenden Faktoren erreicht wird.

Wie Aktivatorproteine ​​wirken Repressorfaktoren direkt oder indirekt mit basalen oder allgemeinen Transkriptionsfaktoren.

Typen

Obwohl die meisten Transkriptionsfaktoren nach den Merkmalen oder der Identität ihrer DNA-Bindungsdomänen klassifiziert sind, gibt es einige, auch als Transkriptionsfaktoren klassifizierte, die nicht direkt mit DNA interagieren und als Transkriptionsfaktoren bekannt sind. "Indirekt".

Direkte Transkriptionsfaktoren

Sie sind die häufigsten Transkriptionsfaktoren. Sie haben DNA-Bindungsdomänen und können die Genexpression durch Bindung an bestimmte DNA-Regionen aktivieren oder hemmen. Sie unterscheiden sich insbesondere hinsichtlich ihrer DNA-Bindungsdomänen und ihres Oligomerisierungszustands.

Die am besten untersuchten und anerkannten Familien dieser Art von Faktor sind:

Helix-Turn-Helix (" Helix-Turn-Helix ", HTH)

Dies war die erste Familie von Faktoren mit DNA-Bindungsdomänen, die entdeckt wurde, und sie ist in vielen eukaryotischen und prokaryotischen Proteinen vorhanden. Sein Erkennungsmotiv besteht aus einer α-Helix, einem Spin und einer zweiten α-Helix.

Sie haben Glycindomänen im Bereich der Kurve und auch einige hydrophobe Reste konserviert, die dazu beitragen, die Anordnung der beiden Helixe in der HTH-Einheit zu stabilisieren.

Homöodomäne

Es ist in einer großen Anzahl von eukaryotischen regulatorischen Proteinen vorhanden. Die ersten Sequenzen wurden in Drosophila-Entwicklungsregulationsproteinen erkannt. Diese Domäne enthält neben einem verlängerten N-terminalen Arm ein HTH-Motiv zur Bindung von DNA und eine zusätzliche α-Helix.

Zinkfinger

Sie wurden im Xenopus-Transkriptionsfaktor TFIIIA entdeckt und es wurde gezeigt, dass sie an vielen Aspekten der eukaryotischen Genregulation beteiligt sind. Sie finden sich in Proteinen, die durch Differenzierungs- und Wachstumssignale induziert werden, in Protoonkogenen und in einigen allgemeinen Transkriptionsfaktoren.

Sie sind durch das Vorhandensein von Chargenwiederholungen von Zinkfingermotiven mit 30 Resten gekennzeichnet, die verschiedene Cystein- und Histidinreste enthalten.

Steroidrezeptoren

Diese Familie umfasst wichtige regulatorische Proteine, die zusätzlich zu einer Domäne für die Hormonbindung eine DNA-Bindungsdomäne besitzen und im Allgemeinen als Transkriptionsaktivatoren wirken.

Die Bindungsdomänen enthalten 70 Reste, von denen 8 konservierte Cysteinreste sind. Einige Autoren sind der Ansicht, dass diese Faktoren bei Vorhandensein von zwei Sätzen von vier Cysteinen ein Paar Zinkfinger bilden könnten.

Leucinverschluss und Helix-Loop-Helix („ Helix-Loop-Helix“ )

Diese Transkriptionsfaktoren sind an der Differenzierung und Entwicklung beteiligt und funktionieren durch die Bildung eines Heterodimers. Die Leucin-Verschlussdomäne wird in verschiedenen eukaryotischen Proteinen beobachtet und ist durch zwei Subdomänen gekennzeichnet: den Leucin-Verschluss, der die Dimerisierung vermittelt, und eine Grundregion für die DNA-Bindung.

Β Blattmotive

Sie kommen hauptsächlich in eukaryotischen Faktoren vor und zeichnen sich durch Bindung an DNA durch antiparallele β-Faltblätter aus.

Indirekte Transkriptionsfaktoren

Diese Art von Transkriptionsfaktor übt seine regulatorischen Wirkungen auf die Genexpression nicht durch direkte Wechselwirkung mit DNA aus, sondern durch Protein-Protein-Wechselwirkungen mit anderen Transkriptionsfaktoren, die mit DNA interagieren. Deshalb werden sie "indirekt" genannt.

Der erste, der beschrieben wurde, war der Transaktivator des Herpes-simplex-Virus (HSV), bekannt als VP16, der an den Faktor Oct-1 bindet, wenn Zellen mit diesem Virus infiziert werden, wodurch die Transkription eines bestimmten Gens stimuliert wird.

Faktoren dieses Typs, wie diejenigen, die an DNA binden, können die Gentranskription aktivieren oder unterdrücken, weshalb sie als "Coaktivatoren" bzw. "Corepressoren" bezeichnet werden.

Verordnung

Diese Proteine ​​können auf zwei Ebenen reguliert werden: in ihrer Synthese und in ihrer Aktivität, die von verschiedenen Variablen und mehreren Situationen abhängt.

Regulation der Synthese

Die Regulation seiner Synthese kann mit der gewebespezifischen Expression bestimmter Transkriptionsfaktoren zusammenhängen. Ein Beispiel hierfür kann der MyoD-Faktor sein, der nur in Skelettmuskelzellen synthetisiert wird und für die Differenzierung ihrer undifferenzierten Fibroblastenvorläufer erforderlich ist.

Obwohl die Regulation der Synthese hauptsächlich zur Kontrolle der Genexpression in bestimmten Zelltypen und Geweben verwendet wird, ist dies nicht der einzige Weg, da die Synthese von Faktoren, die an der Induktion von Genen beteiligt sind, die an der Reaktion beteiligt sind, ebenfalls reguliert wird. zu verschiedenen Reizen.

Regulierung der Tätigkeit

Ein weiterer Regulationsmechanismus für Transkriptionsfaktoren ist die Regulation ihrer Aktivität, die mit der Aktivierung anderer bereits vorhandener Transkriptionsfaktoren zu tun hat, die positive oder negative Auswirkungen auf die Aktivität eines bestimmten Faktors haben.

Die Aktivierung dieser "sekundären" Faktoren erfolgt normalerweise durch verschiedene Mechanismen wie Ligandenbindung, Veränderungen der Protein-Protein-Wechselwirkungen, Phosphorylierung usw.

Rollen und Bedeutung

Transkriptionsfaktoren sind an einer Vielzahl von Prozessen beteiligt, wie z. B. der Embryonalentwicklung, dem Wachstum und der Differenzierung, der Kontrolle des Zellzyklus, der Anpassung an schwankende Umgebungsbedingungen, der Aufrechterhaltung zell- und gewebespezifischer Proteinsynthesemuster usw.

In Pflanzen haben sie beispielsweise wichtige Funktionen bei der Abwehr und bei Reaktionsereignissen auf verschiedene Arten von Stress. Es wurde festgestellt, dass die Osteogenese bei Tieren durch Transkriptionsfaktoren sowie viele andere Differenzierungsprozesse verschiedener Zelllinien gesteuert wird.

Angesichts der Bedeutung dieser Proteine ​​in Organismen ist es nicht ungewöhnlich zu glauben, dass Änderungen dieser regulatorischen Elemente schwerwiegende pathologische Veränderungen verursachen.

Beim Menschen können die mit Transkriptionsfaktoren verbundenen Pathologien Entwicklungsstörungen (beispielsweise aufgrund von Mutationen, die eine Inaktivierung der Transkriptionsfaktoren verursachen), Störungen der Hormonreaktion oder Krebs sein.

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