TUMORNEKROSEFAKTOR (TNF): STRUKTUR, WIRKMECHANISMUS, FUNKTION - BIOLOGIE - 2025

Der Tumornekrosefaktor (TNF), auch als Cachectin bekannt, ist ein Protein, das auf natürliche Weise in den Phagozyten oder Makrophagen des menschlichen Körpers und anderer Säugetiere produziert wird. Es ist ein sehr wichtiges Zytokin, das sowohl an normalen physiologischen Prozessen als auch an einer Vielzahl von körperpathologischen Prozessen beteiligt ist.

Seine Entdeckung geht auf etwas mehr als 100 Jahre zurück, als W. Coley rohe Bakterienextrakte zur Behandlung von Tumoren bei verschiedenen Patienten verwendete und feststellte, dass diese Extrakte die Fähigkeit hatten, eine Nekrose dieser Tumoren zu induzieren, während sie gleichzeitig eine systemische Entzündungsreaktion auslösten bei Patienten.

Maus-Tumornekrosefaktor Alpha (Quelle: TK Vallery / CC BY-SA (https://creativecommons.org/licenses/by-sa/3.0) über Wikimedia Commons)

Der wichtigste "proinflammatorische" Stimulator, der durch die von Coley verwendeten Bakterienextrakte aktiviert wurde, wurde 1975 identifiziert, als gezeigt wurde, dass ein Proteinfaktor im Serum behandelter Patienten eine Tumorlyse verursachte, woraus der Name diese Gruppe identifiziert Proteine ​​(TNF-α).

Ungefähr 10 Jahre später, 1984, wurde das Gen für "Tumornekrosefaktor" isoliert und charakterisiert, und am selben Tag wurde ein anderes ähnliches Protein in T-Lymphozyten isoliert und gereinigt, das "T-alpha-Lymphotoxin" genannt wurde ( TLα), das später in TNF-β-Faktor umbenannt wurde.

Gegenwärtig wurden zahlreiche Proteine ​​definiert, die dem ursprünglich beschriebenen TNF ähnlich sind, die die TNF-Familie von Proteinen bilden (Typ des Tumornekrosefaktors) und die die Proteine ​​TNF-α, TNF-β, den CD40-Liganden (CD40L) umfassen ), den Fas-Liganden (FasL) und viele andere.

Struktur

Auf Genebene

Das für das TNF-α-Protein kodierende Gen befindet sich auf Chromosom 6 (Chromosom 17 bei Nagetieren), und das für das TNF-β-Protein kodierende Gen geht in beiden Fällen (Mensch und Nagetiere) dem vorherigen voraus. Diese beiden Gene befinden sich in einer einzigen Kopie und sind ungefähr 3 kb groß.

Angesichts der Tatsache, dass die Sequenz, die der Promotorregion des TNF-α-Gens entspricht, mehrere Bindungsstellen für einen Transkriptionsfaktor aufweist, der als "Kernfaktor kappa B" (NF-κB) bekannt ist, gehen viele Autoren davon aus, dass seine Expression davon abhängt Faktor.

Die Promotorregion des TNF- & bgr; -Gens weist andererseits eine Bindungssequenz für ein anderes Protein auf, das als "High Mobility Group 1" (HMG-1) bekannt ist.

Auf Proteinebene

Es wurden zwei Formen von Tumornekrosefaktor-alpha beschrieben, eine membrangebundene (mTNF-α) und eine immer lösliche Form (sTNF-α). Der Tumornekrosefaktor Beta existiert dagegen nur in löslicher Form (sTNF-β).

Beim Menschen besteht die Membranform von TNF-α aus einem Polypeptid mit etwas mehr als 150 Aminosäureresten, die an eine "Leader" -Sequenz von 76 zusätzlichen Aminosäuren gebunden sind. Es hat ein scheinbares Molekulargewicht von etwa 26 kDa.

Die Translokation dieses Proteins in Richtung der Membran erfolgt während seiner Synthese und diese Form wird durch ein Enzym, das als "TNF-α-umwandelndes Enzym" bekannt ist und in der Lage ist, mTNF-α in sTNF umzuwandeln, in die lösliche Form (17 kDa) "umgewandelt" -α.

Wirkmechanismus

Die zur Gruppe der Tumornekrosefaktoren (TNF) gehörenden Proteine ​​üben ihre Funktionen hauptsächlich aufgrund ihrer Assoziation mit spezifischen Rezeptoren in den Zellen des menschlichen Körpers und anderer Tiere aus.

Es gibt zwei Arten von Rezeptoren für TNF-Proteine ​​auf den Plasmamembranen der meisten Zellen im Körper, mit Ausnahme von Erythrozyten: Typ I-Rezeptoren (TNFR-55) und Typ II-Rezeptoren (TNFR-75).

Beide Rezeptortypen teilen eine strukturelle Homologie in Bezug auf die extrazelluläre Bindungsstelle für TNF-Proteine ​​und binden auch mit einer äquivalenten Affinität an diese. Sie unterscheiden sich also in den intrazellulären Signalwegen, die sie aktivieren, sobald der Ligand-Rezeptor-Bindungsprozess stattgefunden hat.

Zelltod oder Überleben vermittelt durch TNF-Proteine. Der apoptotische Pfad wird auf der linken Seite des Diagramms und der "Überlebenspfad" auf der rechten Seite angezeigt (Quelle: Masmudur M. Rahman, Grant McFadden / CC BY (https://creativecommons.org/licenses/by/1.0) über Wikimedia Commons )

Die Ligand-Rezeptor-Wechselwirkung von TNF mit einem seiner Rezeptoren fördert die Bindung von drei Rezeptoren an ein lösliches TNF-α-Trimer (Rezeptor-Trimerisierung), und diese Wechselwirkung löst zelluläre Reaktionen aus, selbst wenn nur 10% der Rezeptoren besetzt sind .

Anschluss in Typ I-Empfängern

Die Ligandenrezeptorbindung mit Typ I-Rezeptoren dient als "Rekrutierungsplattform" für andere Signalproteine ​​in die cytosolischen Domänen der Rezeptoren (den inneren Teil). Unter diesen Proteinen ist das Protein TRADD oder Protein mit der mit dem TNFR-1-Rezeptor assoziierten Todesdomäne (TNFR-1-assoziiertes Todesdomänenprotein) das erste, das "ankommt".

TNFR1-Signalweg. Die gestrichelten grauen Linien stehen für mehrere Schritte.

Anschließend werden drei zusätzliche Mediatoren rekrutiert: das Rezeptor-interagierende Protein 1 (RIP1), das Fas-assoziierte Todesdomänenprotein (FADD) und Faktor 2, der mit dem TNF-Rezeptor assoziiert ist (TRAF2, TNF-Rezeptor-assoziierter Faktor 2).

Typ II Rezeptoren

Wenn TNF an Typ II-Rezeptoren bindet, führt dies zur direkten Rekrutierung des TRAF2-Proteins, das wiederum das TRAF1-Protein rekrutiert. Diese Proteine ​​aktivieren die MAPK-Proteinwege (Mitogen-aktivierte Proteinkinase), die im Hinblick auf die intrazelluläre Signalübertragung in Eukaryoten sehr wichtig sind.

Viele der Signalwege, die nach der Bindung von TNF-Faktoren an ihre Rezeptoren aktiviert werden, hängen auch mit der Aktivierung spezifischer Transkriptionsfaktoren zusammen, die häufige Reaktionen auslösen, die als biologische "Wirkungen" von TNF-Proteinen beschrieben wurden. .

Funktion

Das TNF-α-Protein wird hauptsächlich von Makrophagen des Immunsystems produziert, während das TNF-β-Protein von T-Lymphozyten produziert wird. Es wurde jedoch gezeigt, dass auch andere Zellen im Körper diese Faktoren produzieren, wenn auch in geringerem Maße.

Der Tumornekrosefaktor wurde umfassend auf seine Auswirkungen auf normale physiologische Prozesse sowie auf akute und chronisch entzündliche pathologische Prozesse, auf Autoimmunerkrankungen und auf entzündliche Prozesse im Zusammenhang mit verschiedenen Krebsarten untersucht.

Diese Proteine ​​sind mit einem schnellen Gewichtsverlust bei Patienten mit akuten bakteriellen Infektionen, Krebs und septischem "Schock" verbunden.

Für den Tumornekrosefaktor wurden drei verschiedene biologische Aktivitäten beschrieben:

- Zytotoxizität gegen Tumorzellen

- Unterdrückung der Adipozytenlipoproteinlipase (LPL) und

- Verringerung des Ruhepotentials der Membran von Myozyten (Muskelzellen).

Die Membranform von TNF-α fördert die Zytotoxizität und ist an den parakrinen Aktivitäten von TNF in bestimmten Geweben beteiligt.

Wenn ein Stimulus wie ein bakterielles Endotoxin wahrgenommen wird, wird diese Form proteolytisch in ein kürzeres Polypeptid (17 kDa) gespalten, das sich nicht kovalent mit drei anderen gleichen Polypeptiden verbinden und ein glockenförmiges Trimer bilden kann, das der kürzeren Form entspricht. aktiver TNF in Serum und anderen Körperflüssigkeiten.

TNF-Proteine ​​können unter anderem auch zur Aktivierung und Migration von Lymphozyten und Leukozyten beitragen sowie die Zellproliferation, -differenzierung und -apoptose fördern.

Inhibitoren

Viele behandelnde Ärzte verschreiben Patienten mit Autoimmunerkrankungen TNF-Protein-Inhibitoren (Anti-TNF-Therapie). Diese Substanzen umfassen: Infliximab, Etanercept, Adalimumab, Golimumab und Certolizumab Pegol.

Die häufigste Form der Anwendung sind subkutane Injektionen in die Oberschenkel oder den Bauch, und es wird sogar eine direkte venöse Infusion praktiziert. Obwohl einige dieser Substanzen bestimmten Patienten helfen können, sind mit ihrer Anwendung einige nachteilige Auswirkungen verbunden, einschließlich eines erhöhten Risikos, sich mit Infektionen wie Tuberkulose oder anderen Pilzinfektionen zu infizieren.

Nicht-pharmakologische "natürliche" Inhibitoren

Einige "geschnittene" Fragmente der Membranrezeptoren von TNF-Proteinen (Typ I und Typ II) sind auch als TNF-bindende Proteine ​​(TNF-BPs, Tumor-Nekrose-Faktor-Bindungsproteine) bekannt, die im Urin von nachgewiesen wurden Patienten mit Krebs, AIDS oder Sepsis.

In einigen Fällen hemmen oder neutralisieren diese Fragmente die Aktivität von TNF-Proteinen, da sie die Ligand-Rezeptor-Wechselwirkung verhindern.

Andere "natürliche" Inhibitoren von TNF-Proteinen wurden in einigen Pflanzenprodukten aus Kurkuma und Granatapfel nachgewiesen, obwohl diesbezüglich noch Studien durchgeführt werden.

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