SPHINGOSIN: SYNTHESE, STRUKTUR, FUNKTIONEN UND KRANKHEITEN - BIOLOGIE - 2025

Das Sphingosin ist ein komplexer Aminoalkohol von großer Bedeutung, da es im Allgemeinen eine Vorläuferkomponente von Sphingolipiden ist. Die relevantesten komplexen Phospholipide oder Sphingolipide sind Sphingomyelin und Glycosphingolipide. Diese erfüllen spezifische Funktionen bei der Erhaltung der Struktur der Membranen von Nervenzellen, so dass sie ihre Funktionen erfüllen können.

Allen Sphingolipiden ist gemeinsam, dass sie mit der gleichen Basissubstanz, Ceramid, gebildet werden, die aus Sphingosin plus Acetyl CoA besteht und daher auch als N-Acylphingosin bezeichnet wird.

Chemische Struktur von Sphingosin

Unter den komplexen Phospholipiden ist Sphingomyelin eines der wichtigsten und am häufigsten vorkommenden im Gehirn und im Nervengewebe. Es wird hauptsächlich als Bestandteil der Myelinscheide gefunden, die die Nerven bedeckt.

Während Glycosphingolipide glucosehaltige Sphingolipide sind. Zu den bekanntesten zählen die Cerebroside (Galactocerebrosid und Glucocerebrosid) und Ganglioside. Letztere sind an der Übertragung von Nervenimpulsen beteiligt, da sie die Nervenenden bilden.

Es werden auch andere gefunden, wie Globoside und Sulfate, die Teil der Plasmamembranen des gesamten Organismus sind und als Membranrezeptoren wichtig sind.

Synthese

Der Aminoalkohol Sphingosin wird im endoplasmatischen Retikulum synthetisiert. Der Synthesevorgang läuft wie folgt ab:

Die Aminosäure Serin bindet, sobald sie durch Bindung an Pyridoxalphosphat in Gegenwart von Manganionen aktiviert ist, an Palmitoyl-CoA unter Bildung von 3-Ketosphinganin. Diese Reaktion setzt CO _{2 frei} .

Sphingosin wird nach zwei Reduktionsstufen gebildet. Das erste beinhaltet das Enzym 3-Ketosphinganinreduktase. Diese Reaktion verwendet NADPH als H ⁺ -Donor und bildet Dihydrosphingosin.

In der zweiten Stufe wirkt das Enzym Sphinganinreduktase unter Beteiligung eines Flavoproteins, wobei Sphingosin erhalten wird.

Andererseits kann Sphingosin durch Sphingolipid-Katabolismus synthetisiert werden. Wenn beispielsweise Sphingomyelin hydrolysiert wird, werden Fettsäure, Phosphorsäure, Cholin und Sphingosin erzeugt.

Struktur

Der chemische Name für Sphingosin-Aminoalkohol lautet 2-Amino-4-octadecen-1,3-diol. Die chemische Struktur kann als Kohlenwasserstoffkette beschrieben werden, die aus insgesamt 18 Kohlenstoffen mit einer Aminogruppe und Alkohol besteht.

Eigenschaften

Sphingosin

Unter normalen Bedingungen wird das durch den Katabolismus von Sphingolipiden erzeugte Sphingosin zur Erneuerung und Bildung neuer Sphingolipide wiederverwendet.

Sphingosin ist als extrazellulärer Mediator an zellulären Stoffwechselregulationsprozessen im Zusammenhang mit Lipidsignalwegen beteiligt und wirkt auf die Proteinkinase C, die die Enzyme steuert, die während des Prozesses des Zellwachstums und des Zelltodes beteiligt sind.

Es wirkt auch als intrazellulärer Second Messenger. Diese Substanz kann den Zellzyklus stoppen und die Zelle zum programmierten Zelltod oder zur Apoptose veranlassen.

Aufgrund dieser Funktion hat es Interesse an Forschern als Therapie gegen Krebs zusammen mit dem Tumornekrosefaktor α geweckt.

Eine Zunahme des Abbaus von Sphingomyelinen führt zu einer Anreicherung von Sphinganin und Sphingosin (Sphingoidbasen). Diese Substanzen in hohen Konzentrationen hemmen die ordnungsgemäße Funktion der Zellmembranen.

Diese Anreicherung von Sphingosin kann bei Vergiftungen aufgrund des Verzehrs von mit Fumonisinen kontaminierten Körnern auftreten, einer Art von Mykotoxinen, die von Pilzen der Gattung Fusarium während der Lagerung produziert werden.

Fumonisin hemmt das Enzym Ceramidsynthetase, was zur Folge hat, dass Ceramid (N-Acylsphingosin) nicht gebildet werden kann.

Dies wiederum erlaubt auch nicht die Synthese von Sphingomyelin, weshalb Sphingosin zusammen mit Sphinganin zu konzentriert sind, was nachteilige Wirkungen erzeugt.

Sphingosinderivat (Sphingosin-1-phosphat)

Aus der Phosphorylierung von Sphingosin durch zwei Enzyme (Sphingosinkinase 1 und Sphingosinkinase 2) entsteht das Derivat Sphingosin-1-phosphat.

Sphingosin-1-phosphat hat den gegenteiligen Effekt zu seinem Vorläufer. Es stimuliert das Zellwachstum (mitogen) und verhindert sogar die apoptotische Wirkung einiger Arzneimittel, die in Therapeutika gegen Krebs verwendet werden, dh es wirkt antiapoptotisch.

Diese Substanz wurde in hohen Konzentrationen in verschiedenen malignen Prozessen und Tumorgeweben gefunden. Zusätzlich gibt es eine übertriebene Expression der Rezeptoren dieser Lipidsubstanz.

Andererseits wirkt Sphingosin-1-phosphat zusammen mit Ceramid-1-phosphat bei der Regulation von Immunzellen und bindet an die spezifischen Rezeptoren, die in diesen Zellen vorhanden sind.

Lymphozyten präsentieren insbesondere diese Art von Rezeptoren, die durch die Anwesenheit von Sphingosin-1-phosphat angezogen werden. So dass die Lymphozyten die Lymphknoten verlassen, gelangen sie zur Lymphe und später zum Kreislauf.

Dann konzentrieren sie sich auf den Ort, an dem das Sphingolipid synthetisiert wird, und nehmen so an entzündlichen Prozessen teil.

Sobald die Lymphozyten über ihren Rezeptor an die Substanz binden und eine zelluläre Reaktion auslösen, internalisieren sie die Rezeptoren, um sie entweder zu recyceln oder zu zerstören.

Diese Wirkung wurde von Forschern beobachtet, die Substanzen entwickelt haben, die Sphingosin-1-phosphat ähnlich sind, um bestimmte Rezeptoren zu besetzen, um die Internalisierung und Zerstörung des Rezeptors zu stimulieren, ohne eine zelluläre Aktivierung zu verursachen und damit die Immunantwort zu verringern.

Diese Art von Substanz ist besonders nützlich als immunsuppressive Therapie bei Autoimmunerkrankungen wie Multipler Sklerose.

Durch Sphingosinmangel verursachte Krankheiten

Farber-Lipogranulomatose oder Farber-Krankheit

Dies ist eine seltene autosomal-rezessive Erbkrankheit, sehr selten, mit nur 80 weltweit gemeldeten Fällen.

Die Ursache der Krankheit ist eine Mutation im ASAH1-Gen, die für das lysosomale Enzym Säure Ceramidase kodiert. Dieses Enzym hat die Funktion, das Ceramid zu hydrolysieren und es in Sphingosin und Fettsäuren umzuwandeln.

Das Fehlen des Enzyms führt zu einer Anreicherung von Ceramid, ein Mangel, der sich in den ersten Lebensmonaten (3 - 6 Monate) manifestiert. Die Krankheit manifestiert sich nicht bei allen Betroffenen auf die gleiche Weise, wobei leichte, mittelschwere und schwere Fälle beobachtet werden.

Leichte Fälle haben eine längere Lebenserwartung und können die Pubertät und sogar das Erwachsenenalter erreichen, aber die schwere Form ist zu Beginn des Lebens immer tödlich.

Zu den häufigsten klinischen Manifestationen der Krankheit gehören: schwere Heiserkeit aufgrund einer Beteiligung am Kehlkopf, die zu einer Aphonie aufgrund von Entzündungen der Stimmbänder, Dermatitis, Skelettdeformationen, Schmerzen, Entzündungen, Lähmungen, neurologischen Beeinträchtigungen oder geistigen Behinderungen führen kann.

In schweren Fällen kann es bei Hydrops fetalis, Hepatosplenomegalie, Lethargie und granulomatösen Infiltrationen in Lunge und Organen des retikuloendothelialen Systems wie Milz und Leber mit einer sehr kurzen Lebenserwartung auftreten.

In Fällen mit längerer Lebenserwartung gibt es keine spezifische Behandlung, nur die Symptome werden behandelt.

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