Die Haploinsuffizienz ist ein Träger, bei dem ein Individuum eines einzelnen dominanten Allels einen abnormalen Phänotyp exprimiert, der für dieses genetische Phänomen des Merkmals nicht charakteristisch ist. Es ist daher eine Ausnahme von den klassischen Dominanz / Rezessivitäts-Beziehungen.
In gewisser Weise unterscheidet es sich von einer unvollständigen Dominanz, da das Haploinsuffizient das Merkmal auch nicht als Zwischenprodukt zwischen den Extremen des Charakters manifestiert. Haploinsuffizienz resultiert aus einer veränderten oder unzureichenden Expression des vom solitären funktionellen Allel codierten Produkts.
Es handelt sich also um eine allelische Erkrankung, die sowohl Heterozygoten als auch Hemizygoten bei diploiden Personen betreffen kann. Es ist ein medizinischer Begriff, um bestimmte genetisch bedingte Zustände zu definieren, die fast immer metabolisch sind. Es ist bis zu einem gewissen Grad eine unvollständige Dominanz mit klinischen Konsequenzen.
Alle Menschen sind hemizygot für Gene auf dem Geschlechtschromosomenpaar. Männer, weil sie ein einzelnes X-Chromosom tragen, zusätzlich zu einem Y-Chromosom, das nicht homolog zum vorherigen ist.
Frauen, denn selbst wenn sie zwei Kopien des X-Chromosoms tragen, ist in jeder Körperzelle nur eine funktionsfähig. Der andere wird durch Gen-Silencing inaktiviert und ist daher im Allgemeinen genetisch inert.
Menschen sind jedoch nicht für alle vom X-Chromosom getragenen Gene haploinsuffizient. Eine andere Möglichkeit, für ein bestimmtes Gen hemizygot (nicht sexuell) zu sein, besteht darin, ein bestimmtes Allel am spezifischen Ort auf einem Chromosom zu besitzen und es zu löschen im homologen Paar.
Haploinsuffizienz ist keine Mutation. Eine Mutation im interessierenden Gen beeinflusst jedoch das phänotypische Verhalten in einem haploinsuffizienten Heterozygoten, da das einzelne funktionelle Allel des Gens nicht ausreicht, um die Normalität seines Trägers zu bestimmen. Haploinsuffizienzen sind im Allgemeinen pleiotrop.
Haploinsuffizienz bei Heterozygoten
Monogene Merkmale werden durch die Expression eines einzelnen Gens bestimmt. Dies sind die typischen Fälle allelischer Interaktion, die je nach Erbgut des Individuums eine einzigartige Manifestation haben - fast immer von allem oder nichts.
Das heißt, homozygot dominant (AA) und heterozygot (Aa) zeigen den Wildtyp- (oder "normalen") Phänotyp an, während homozygot rezessiv (aa) den mutierten Phänotyp anzeigt. Dies nennen wir eine dominante allelische Wechselwirkung.
Wenn die Dominanz unvollständig ist, liegt das heterozygote Merkmal infolge einer verringerten genetischen Dosierung dazwischen. Bei haploinsuffizienten Heterozygoten erlaubt eine derart schlechte Dosierung nicht die Funktion, die das Genprodukt auf normale Weise erfüllen sollte.
Dieses Individuum zeigt den Phänotyp seiner Heterozygotie für dieses Gen als Krankheit. Viele autosomal dominante Krankheiten erfüllen diese Kriterien, aber nicht alle.
Das heißt, der dominante Homozygote wird gesund sein, Personen mit einem anderen Erbgut jedoch nicht. In der homozygoten Dominante wird Normalität die Gesundheit des Individuums sein; im heterozygoten Zustand wird die Manifestation der Krankheit dominant sein.
Dieser offensichtliche Widerspruch ist einfach eine Folge der schädlichen (klinischen) Wirkung eines Gens auf das Individuum, das nicht in angemessenen Mengen exprimiert wird.
Haploinsuffizienz bei Hemizygoten
Die Situation ändert sich (aus genotypischer Sicht) bei Hemizygoten, da wir von der Anwesenheit eines einzelnen Allels für das Gen sprechen. Das heißt, als wäre es ein partieller Haploide für diesen Ort oder diese Gruppe von Orten.
Dies kann, wie bereits erwähnt, bei Trägern von Deletionen oder bei Trägern dimorpher Geschlechtschromosomen auftreten. Der Effekt der verringerten Dosierung ist jedoch der gleiche.
Es kann jedoch etwas kompliziertere Fälle geben. Beispielsweise scheint beim Turner-Syndrom, das von Frauen mit einem einzelnen X-Chromosom (45, XO) präsentiert wird, die Krankheit nicht auf den hemizygoten phänotypischen Zustand des X-Chromosoms zurückzuführen zu sein.
Haploinsuffizienz ist hier eher auf das Vorhandensein einiger weniger Gene zurückzuführen, die sich normalerweise als pseudoautosomal verhalten. Eines dieser Gene ist das SHOX-Gen, das normalerweise der Inaktivierung durch Stummschaltung bei Frauen entgeht.
Es ist auch eines der wenigen Gene, die von den X- und Y-Chromosomen gemeinsam genutzt werden. Das heißt, es ist normalerweise ein "diploides" Gen sowohl bei Frauen als auch bei Männern.
Das Vorhandensein eines mutierten Allels in diesem Gen bei heterozygoten Frauen oder eine Deletion (Abwesenheit) davon bei einer Frau ist für die SHOX-Haploinsuffizienz verantwortlich. Eine der klinischen Manifestationen des Haploin-ausreichenden Zustands für dieses Gen ist Kleinwuchs.
Ursachen und Wirkungen
Um seine physiologischen Aufgaben zu erfüllen, muss ein Protein mit enzymatischer Aktivität mindestens eine Wirkungsschwelle erreichen, die den Bedürfnissen der Zelle oder des Organismus entspricht. Andernfalls entsteht ein Mangel.
Ein einfaches Beispiel für eine schlechte Stoffwechselschwelle mit dramatisch pleiotropen Folgen ist die Telomerase-Haploinsuffizienz.
Ohne die kombinierte Wirkung der Expression der beiden Allele des Gens, das es codiert, führt die Abnahme der Telomerase-Spiegel zu einer Veränderung der Kontrolle der Telomerlänge. Dies äußert sich im Allgemeinen in degenerativen Störungen des Betroffenen.
Wirkung der Telomerase auf die Verkürzung der Telomere. Fatma Uzbas (spanische Version von Alejandro Porto), über Wikimedia Commons
Andere Proteine, die keine Enzyme sind, können zu einem Mangel führen, weil sie beispielsweise nicht ausreichen, um eine strukturelle Rolle innerhalb der Zelle zu erfüllen.
Ribosomale Erkrankungen beim Menschen umfassen beispielsweise eine Reihe von Störungen, die hauptsächlich durch Veränderungen in der Biogenese von Ribosomen oder durch Haploinsuffizienz verursacht werden.
Im letzteren Fall führt eine Abnahme der normalen Verfügbarkeit von ribosomalem Protein zu einer allgemeinen Veränderung der Proteinsynthese. Die phänotypische Manifestation dieser ausgeprägten Dysfunktion hängt von der Art des betroffenen Gewebes oder der betroffenen Zelle ab.
In anderen Fällen wird Haploinsuffizienz durch geringe Mengen an Proteinen verursacht, die nicht zur Aktivierung anderer beitragen können. Diese Verzerrung aufgrund unzureichender Dosierung kann daher zu einem mangelhaften Stoffwechselzustand, einem strukturellen Mangel, der andere Funktionen beeinträchtigt, oder dem Fehlen der Expression anderer Gene oder der Aktivität ihrer Produkte führen.
Dies würde weitgehend die pleiotropen Manifestationen bei klinischen Syndromen erklären, die für Haploinsuffizienz charakteristisch sind.
Das SHOX-Genprodukt ist trotz der Komplikationen, die sich aus seinem Aufenthalt in einem komplexen Chromosomenpaar ergeben, ein gutes Beispiel dafür. Das SHOX-Gen ist ein homöotisches Gen, weshalb sein Mangel die normale morphologische Entwicklung des Individuums direkt beeinflusst.
Andere Haploinsuffizienzen können von chromosomalen Umlagerungen der Trägerregion des betroffenen Gens herrühren, die ohne Mutation oder Deletion die Expressionsniveaus des modifizierten Allels beeinflussen oder aufheben.
Verweise
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