Titin ist der Begriff, der verwendet wird, um ein Paar riesiger Polypeptidketten zu beschreiben, die das dritthäufigste Protein in den Sarkomeren einer Vielzahl von Skelett- und Herzmuskeln bilden.
Titin ist eines der größten bekannten Proteine in Bezug auf die Anzahl der Aminosäurereste und damit in Bezug auf das Molekulargewicht. Dieses Protein ist auch als Connectin bekannt und kommt sowohl bei Wirbeltieren als auch bei Wirbellosen vor.
Titina-Struktur (Quelle: Jawahar Swaminathan und MSD-Mitarbeiter am European Bioinformatics Institute via Wikimedia Commons)
Es wurde 1977 erstmals mit diesem Namen (Connectin) beschrieben und 1979 als Doppelbande im oberen Teil eines Elektrophorese-Gels in Polyacrylamidgelen unter denaturierenden Bedingungen (mit Natriumdodecylsulfat) definiert. 1989 wurde sein Standort durch Immunelektronenmikroskopie ermittelt.
Zusammen mit einem anderen großen Protein, Nebulin, ist Titin eine der Hauptkomponenten des elastischen Netzwerks des Muskelzell-Zytoskeletts, das mit den dicken Filamenten (Myosin) und den dünnen Filamenten (Actin) innerhalb der Sarkomere koexistiert. so sehr, dass es als drittes Filamentsystem der Muskelfasern bekannt ist.
Die dicken und dünnen Filamente sind für die Erzeugung der aktiven Kraft verantwortlich, während die Titinfilamente die Viskoelastizität der Sarkomere bestimmen.
Ein Sarkomer ist die Wiederholungseinheit von Myofibrillen (Muskelfasern). Es ist ungefähr 2 um lang und wird durch "Plaques" oder Linien, die als Z-Linien bezeichnet werden, begrenzt, die jede Myofibrille in gestreifte Fragmente definierter Größe segmentieren.
Titinmoleküle bilden extrem lange, flexible, dünne und dehnbare filamentöse Stränge. Titin ist für die Elastizität des Skelettmuskels verantwortlich und fungiert vermutlich als molekulares Gerüst, das die korrekte Anordnung von Sarkomeren in Myofibrillen spezifiziert.
Struktur
Bei Wirbeltieren hat Titin etwa 27.000 Aminosäurereste und ein Molekulargewicht von etwa 3 MDa (3.000 kDa). Es besteht aus zwei Polypeptidketten, die als T1 und T2 bekannt sind und ähnliche chemische Zusammensetzungen und ähnliche antigene Eigenschaften aufweisen.
Im Muskel von Wirbellosen befinden sich „Mini-Titine“ mit einem Molekulargewicht zwischen 0,7 und 1,2 MDa. Diese Gruppe von Proteinen umfasst das Protein "Twitchin" aus Caenorhabditis elegans und das Protein "Projectin" aus der Gattung Drosophila.
Wirbeltiertitin ist ein modulares Protein, das hauptsächlich aus Immunglobulin- und Fibronektin III-ähnlichen (FNIII-ähnlichen) Domänen besteht, die hintereinander angeordnet sind. Es hat eine elastische Region, die reich an Prolin-, Glutaminsäure-, Valin- und Lysinresten ist, die als PEVK-Domäne bekannt sind, und eine weitere Serinkinasedomäne an ihrem carboxylterminalen Ende.
Jede der Domänen ist ungefähr 100 Aminosäuren lang und als Klasse-I-Titin (die Fibronektin-ähnliche Domäne III) und Klasse-II-Titin (die Immunglobulin-ähnliche Domäne) bekannt. Beide Domänen falten sich zu 4 nm langen "Sandwich" -Strukturen, die aus antiparallelen β-Faltblättern bestehen.
Das Herz-Connectin-Molekül enthält 132 Wiederholungsmotive der Immunglobulindomäne und 112 Wiederholungsmotive der Fibronektin-ähnlichen Domäne III.
Das kodierende Gen für diese Proteine (TTN) ist der "Champion" der Introns, da es fast 180 davon enthält.
Die Transkripte der Untereinheiten werden unterschiedlich verarbeitet, insbesondere die codierenden Regionen der Immunglobulin (Ig) - und PEVK-ähnlichen Domänen, die zu Isoformen mit unterschiedlichen dehnbaren Eigenschaften führen.
Eigenschaften
Die Funktion von Titin in Sarkomeren hängt von seiner Assoziation mit verschiedenen Strukturen ab: Sein C-terminales Ende ist an der M-Linie verankert, während das N-terminale Ende jedes Titins an der Z-Linie verankert ist.
Die Nebulin- und Titinproteine wirken als "molekulare Lineale", die die Länge der dicken bzw. dünnen Filamente regulieren. Titin erstreckt sich, wie erwähnt, von der Z-Scheibe bis über die M-Linie hinaus in der Mitte des Sarkomers und reguliert seine Länge, wodurch eine Überdehnung der Muskelfaser verhindert wird.
Es wurde gezeigt, dass das Falten und Entfalten von Titin den Muskelkontraktionsprozess unterstützt, dh die mechanische Arbeit erzeugt, die die Verkürzung oder Streckung der Sarkomere erreicht; während die dicken und dünnen Fasern die molekularen Bewegungsmotoren sind.
Titin ist an der Aufrechterhaltung der dicken Filamente im Zentrum des Sarkomers beteiligt und seine Fasern sind für die Erzeugung passiver Spannung während des Streckens der Sarkomere verantwortlich.
Andere Funktionen
Zusätzlich zu seiner Beteiligung an der Erzeugung der viskoelastischen Kraft hat Titin andere Funktionen, darunter:
-Beteiligung an mechanisch-chemischen Signalereignissen durch Assoziation mit anderen sarkomerischen und nicht-sarkomerischen Proteinen
-Längenabhängige Aktivierung des kontraktilen Apparats
- Zusammenbau von Sarkomeren
- Beitrag zur Struktur und Funktion des Zytoskeletts unter anderem bei Wirbeltieren.
Bestimmte Studien haben gezeigt, dass Titin in menschlichen Zellen und Drosophila-Embryonen eine andere Funktion als chromosomales Protein hat. Die elastischen Eigenschaften des gereinigten Proteins stimmen perfekt mit den elastischen Eigenschaften von Chromosomen sowohl von lebenden Zellen als auch von in vitro zusammengesetzten Chromosomen überein.
Die Beteiligung dieses Proteins an der Verdichtung von Chromosomen wurde dank ortsgerichteter Mutageneseexperimente des Gens, das es codiert, nachgewiesen, was sowohl zu Muskel- als auch zu Chromosomendefekten führt.
Lange et al. Haben 2005 gezeigt, dass die Titinkinasedomäne mit dem komplexen Expressionssystem von Muskelgenen zu tun hat, was durch die Mutation dieser Domäne, die erbliche Muskelerkrankungen verursacht, gezeigt wird.
Verwandte Pathologien
Einige Herzerkrankungen sind mit Veränderungen der Elastizität von Titin verbunden. Solche Veränderungen wirken sich stark auf die Dehnbarkeit und passive diastolische Steifheit des Myokards und vermutlich auf die Mechanosensitivität aus.
Das TTN-Gen wurde als eines der Hauptgene identifiziert, die an menschlichen Krankheiten beteiligt sind. Daher wurden die Eigenschaften und Funktionen des Herzproteins in den letzten Jahren eingehend untersucht.
Dilatierte Kardiomyopathie und hypertrophe Kardiomyopathie sind auch das Produkt der Mutation mehrerer Gene, einschließlich des TTN-Gens.
Verweise
- Despopoulos, A. & Silbernagl, S. (2003). Farbatlas der Physiologie (5. Aufl.). New York: Thieme.
- Herman, D., Lam, L., Taylor, M., Wang, L., Teekakirikul, P., Christodoulou, D.,… Seidman, CE (2012). Verkürzungen von Titin, die eine erweiterte Kardiomyopathie verursachen. The New England Journal of Medicine, 366 (7), 619–628.
- Keller, T. (1995). Struktur und Funktion von Titin und Nebel. Current Opinion in Biology, 7, 32–38.
- Lange, S., Lange, S., Xiang, F., Yakovenko, A., Vihola, A., Hackman, P.,… Gautel, M. (2005). Die Kinasedomäne von Titin steuert die Muskelgenexpression und den Proteinumsatz. Science, 1599 & ndash; 1603.
- Linke, WA & Hamdani, N. (2014). Gigantisches Geschäft: Titineigenschaften und -funktion durch Dick und Dünn. Circulation Research, 114, 1052 & ndash; 1068.
- Machado, C. & Andrew, DJ (2000). D-TITIN: ein Riesenprotein mit zwei Rollen in Chromosomen und Muskeln. The Journal of Cell Biology, 151 (3), 639–651.
- Maruyama, K. (1997). Riesiges elastisches Muskelprotein. The FASEB Journal, 11, 341–345.
- Nelson, DL & Cox, MM (2009). Lehninger Prinzipien der Biochemie. Omega Editions (5. Aufl.).
- Rivas-Pardo, J., Eckels, E., Popa, I., Kosuri, P., Linke, W. & Fernández, J. (2016). Durch Titin-Protein-Faltung geleistete Arbeit unterstützt die Muskelkontraktion. Cell Reports, 14, 1339 & ndash; 1347.
- Trinick, J. (1994). Titin und Nebel: Proteinlineale im Muskel? Trends in Biochemical Sciences, 19, 405–410.
- Tskhovrebova, L. & Trinick, J. (2003). Titin: Eigenschaften und Familienbeziehungen. Nature Reviews, 4, 679-6889.
- Wang, K., Ramirez-Mitchell, R. & Palter, D. (1984). Titin ist ein außerordentlich langes, flexibles und schlankes myofibrilläres Protein. Proc. Natl. Acad. Sci., 81, 3685 & ndash; 3689.