JOUBERT-SYNDROM: SYMPTOME, URSACHEN, BEHANDLUNGEN - NEUROPSYCHOLOGIE - 2025

Das Joubert-Syndrom ist eine genetische Störung, die durch verminderten Muskeltonus, Koordinationsprobleme, abnormale Augenbewegungen, Atmungsmuster und veränderte geistige Behinderung gekennzeichnet ist (Joubert Syndrome Foundation, 2016).

Alle diese Veränderungen sind auf eine autosomale genetische Übertragung zurückzuführen, die wichtige Gehirnanomalien, eine Verringerung des Kleinhirnwurms sowie Anomalien in der Struktur des Hirnstamms verursacht (Nationales Institut für neurologische Störungen und Schlaganfall, 2016).

Darüber hinaus gehört das Joubert-Syndrom zu einer Gruppe von Erkrankungen, die als Ciliopathien bezeichnet werden und eine Funktionsstörung eines Teils der als Zilien bezeichneten Zellen beinhalten. Joubert-Syndrom-Stiftung, 2016).

Die erste Beschreibung dieser Pathologie erfolgte 1968 durch Marie Joubert und Mitarbeiter, in der vier Fälle beschrieben wurden. Die Patienten hatten teilweise oder vollständige Abwesenheit des Kleinhirnwurms, des episodischen neonatalen Ampnoe-Hypernea-Syndroms, abnormaler Augenbewegungen, Ataxie und geistiger Behinderung (Angemi und Zucotti, 2012).

Darüber hinaus war dieses Syndrom auch mit verschiedenen Multiorganveränderungen verbunden, wie Leberfibrose, Polydaktylie, Nephronoptyse oder Netzhautdystrophie (Angemi & Zucotti, 2012).

In Bezug auf die Behandlung gibt es derzeit keine Heilung für das Joubert-Syndrom. Therapeutische Interventionen zielen auf symptomatische Kontrolle und Unterstützung, körperliche und geistige Stimulation für Kinder und Ergotherapie ab (Nationales Institut für neurologische Störungen und Schlaganfall, 2016).

Merkmale des Joubert-Syndroms

Das Joubert-Syndrom (JS) ist eine Art von Pathologie genetischen Ursprungs, die durch eine angeborene Fehlbildung in den Bereichen des Hirnstamms und eine Agenese (teilweise oder vollständige Abwesenheit) oder Hypoplasie (unvollständige Entwicklung) des Kleinhirnwurms gekennzeichnet ist, die dazu führen kann (Ophatnet, 2009).

Insbesondere auf anatomischer Ebene ist es durch das sogenannte molare Zeichen des Mittelhirns gekennzeichnet: Genese oder Hypoplasie des Kleinhirnwurms, Verengung der oberen Kleinhirnstiele mit Verdickung, Dehnung und fehlender Diskussion sowie tiefe interpedunculäre Fossa (Angemi und Zuccoti, 2012).

Es handelt sich um eine Störung, die viele Bereiche und Organe des Körpers betreffen kann, sodass die Anzeichen und Symptome bei den Betroffenen erheblich variieren (US National Library of Medicine, 2011).

Die meisten Betroffenen leiden unter einem geschwächten Muskeltonus (Hypotonie) und motorischen Koordinationsschwierigkeiten (Ataxie). Weitere charakteristische Merkmale sind: Episoden veränderter Atmung, Nystagmus (unwillkürliche und arrhythmische Bewegung der Augen), verzögerte motorische Entwicklung und variable intellektuelle Schwierigkeiten (US National Library of Medicine, 2011).

Statistiken

Die Prävalenz des Joubert-Syndroms wurde auf ungefähr 1 / 80.000 bis 1 / 100.000 Fälle von Lebendgeburten geschätzt. Weltweit wurden mehr als 200 klinische Fälle registriert (Angemi und Zuccoti, 2012).

Viele Spezialisten halten diese Zahlen für unterschätzt, da das Joubert-Syndrom eine Vielzahl von Erkrankungen aufweist und weitgehend unterdiagnostiziert ist (US National Library of Medicine, 2011).

Symptome

Viele der klinischen Symptome des Joubert-Syndroms sind im Kindesalter mehr als offensichtlich. Viele betroffene Kinder haben erhebliche motorische Verzögerungen (National Organization for Rare Disease, 2011).

Die häufigsten Merkmale des klinischen Verlaufs sind: mangelnde Muskelkontrolle (Ataxie), veränderte Atmungsmuster (Hyperkapnie), Schlafapnoe, abnormale Augenbewegungen (Nystagmus) und niedriger Muskeltonus (National Organization for Rare Disease, 2011).

Andererseits umfassen einige der Veränderungen, die mit dem Joubert-Syndrom verbunden sein können, unter anderem: veränderte Entwicklung der Netzhaut, Anomalien in der Iris, Strabismus, Nieren- und / oder Leberveränderungen, Vorsprung der Membranen, die das Gehirn bedecken ( Nationale Organisation für seltene Krankheiten, 2011).

Alle von diesem Syndrom abgeleiteten Veränderungen umfassen verschiedene Bereiche: neurologische, okulare, renale und muskuloskelettale Störungen (Bracanti et al., 2010).

Neurologische Störungen ( Bracanti et al., 2010)

Die charakteristischsten neurologischen Störungen des Joubert-Syndroms sind Bracanti et al., 2010): Hypotonie, Ataxie, allgemeine Entwicklungsverzögerung, intellektuelle Störungen, Veränderung der Atmungsmuster und abnorme Augenbewegungen.

• Hypotonie: Muskelschwäche ist eines der Symptome, die früher, während der Neugeborenenperiode oder in der frühen Kindheit auftreten können. Obwohl Muskelschwäche ein klinischer Befund ist, der bei einer Vielzahl von Pathologien vorliegt, ermöglicht die gemeinsame Darstellung mit anderen Veränderungen die Diagnose des Joubert-Syndroms.
• Ataxie : Die anfängliche Muskelschwäche führt normalerweise zu Ataxie oder einer signifikanten motorischen Koordinationsstörung. In den ersten Jahren des selbständigen Gehens treten häufig erhebliche Ungleichgewichte und Instabilitäten auf.
• Atemwegserkrankungen : Atemstörungen treten kurz nach der Geburt auf und bessern sich normalerweise mit der Entwicklung und verschwinden sogar im Alter von etwa sechs Monaten. Die charakteristischste Veränderung ist die Bereitstellung kurzer Apnoe-Episoden (Unterbrechung der Atmung), gefolgt von Hyperpnoe-Episoden (Beschleunigung der Atmung).
• Abnormale Augenbewegungen : Die okulomotorische Ataxie ist eine der häufigsten Eigenschaften. Sie stellt eine Schwierigkeit dar, Objekte visuell zu verfolgen, die unter anderem von kompensatorischen Kopfbewegungen, verminderter langsamer Augenverfolgung begleitet werden. Darüber hinaus wird bei diesen Patienten häufig auch Nystagmus beobachtet. Alle diese Veränderungen sind unabhängig von den spezifischen Augenanomalien, die auf physischer Ebene bestehen.
• Entwicklungsverzögerung: In allen Fällen ist die Verzögerung der Reifungsentwicklung unterschiedlich stark verzögert, insbesondere sind Sprach- und Motorikfähigkeiten am stärksten betroffen. Andererseits ist das Vorhandensein von intellektuellen Veränderungen ebenfalls häufig, es ist jedoch kein wesentliches Merkmal, in vielen Fällen kann normale Intelligenz auftreten und in anderen Grenzen.
• ZNS-Missbildungen: Zusätzlich zu den oben beschriebenen klinischen Veränderungen gibt es verschiedene Veränderungen des Zentralnervensystems, die normalerweise mit dem Auftreten des Joubert-Syndroms verbunden sind: Hydrozephalus, Erweiterung der hinteren Fossa, Veränderungen des Corpus callosum, Zysten in der weißen Substanz, hypothalamische Hämatome, Fehlen einer Hypophyse, Anomalien der neuronalen Migration, Veränderungen und Defekte der kortikalen Organisation, unter anderem.

Augenerkrankungen (Bracanti et al., 2010)

Auf körperlicher Ebene ist die Netzhaut eines der vom Joubert-Syndrom betroffenen Organe. Die Veränderungen in diesem Organ treten in Form einer Netzhautdystrophie aufgrund einer fortschreitenden Degeneration der für den Fotoempfang verantwortlichen Zellen auf.

Auf klinischer Ebene können Augenveränderungen von angeborener Netzhautblindheit bis hin zu fortschreitender Netzhautdegeneration reichen.

Andererseits ist es auch möglich, das Vorhandensein des Koloboms zu beobachten. Diese Augenveränderung ist ein angeborener Defekt, der die Augeniris betrifft und als Loch oder Schlitz erscheint.

Nierenveränderungen ( Bracanti et al., 2010)

Nierenerkrankungen betreffen mehr als 25% der vom Joubert-Syndrom Betroffenen.

In vielen Fällen können Nierenanomalien mehrere Jahre lang asymptomatisch bleiben oder sich mit unspezifischen Anzeichen manifestieren, bis sie sich als akutes oder chronisches Nierenversagen darstellen.

Erkrankungen des Bewegungsapparates (Bracanti et al., 2010)

Nach den ersten Beschreibungen dieser Pathologie ist Polydaktialie (eine genetische Störung, die die Anzahl der Finger oder Zehen erhöht) ein häufiger klinischer Befund.

Darüber hinaus ist es auch üblich, orofaziale oder strukturelle Anomalien auf der Ebene der Wirbelsäule zu beobachten.

Ursachen

Experimentelle Studien haben das Joubert-Syndrom als autosomal-rezessive Störung eingestuft (National Organization for Rare Disease, 2011).

Eine autosomal rezessive genetische Störung bedeutet, dass zwei Kopien eines abnormalen Gens vorhanden sein müssen, damit das Merkmal oder die Krankheit vorliegt (National Institutes of Health, 2014).

Daher tritt eine rezessive genetische Veränderung auf, wenn eine Person von jedem Elternteil dasselbe abnormale Gen für dasselbe Merkmal erbt. Wenn eine Person nur eine Kopie des mit der Krankheit verbundenen Gens erhält, ist sie Trägerin, zeigt jedoch keine Symptome (National Organization for Rare Disease, 2011).

Darüber hinaus wurden mindestens zehn Gene als eine der möglichen Ursachen des Joubert-Syndroms identifiziert (National Organization for Rare Disease, 2011).

Eine Mutation im AHI1-Gen ist in etwa 11% der betroffenen Familien für diesen pathologischen Zustand verantwortlich. Bei Menschen mit dieser genetischen Veränderung sind Sehveränderungen aufgrund der Entwicklung einer Netzhautdystrophie häufig (Nationale Organisation für seltene Krankheiten, 2011).

Die Mutation des nphp1-Gens ist die Ursache für ungefähr 1-2% der Fälle des Joubert-Syndroms. Bei Personen mit dieser genetischen Veränderung sind Nierenveränderungen häufig (National Organization for Rare Disease, 2011).

Andererseits ist eine CEP290-Genmutation die Ursache für 4-10% der Fälle des Joubert-Syndroms (National Organization for Rare Disease, 2011).

Darüber hinaus hängen Mutationen in den Genen TME67, JBTS1, JBTS2, JBTS7, JBTS8 und JBTS9 auch mit der Entwicklung des Joubert-Syndroms zusammen (National Organization for Rare Disease, 2011).

Diagnose

Die Diagnose des Joubert-Syndroms wird anhand der körperlichen Symptome gestellt. Es ist notwendig, sowohl eine detaillierte körperliche Untersuchung als auch die Verwendung verschiedener diagnostischer Tests durchzuführen, insbesondere der Magnetresonanztomographie (Ophatnet, 2009).

Darüber hinaus werden molekulargenetische Tests häufig verwendet, um genetische Veränderungen zu identifizieren, die in 40% der Fälle des Joubert-Syndroms nachgewiesen wurden (National Organization for Rare Disease, 2011).

Andererseits ist es auch möglich, eine pränatale Diagnose dieser Pathologie durch fetalen Ultraschall und molekulare Analyse zu stellen, insbesondere in Familien mit einer genetischen Vorgeschichte des Joubert-Syndroms (Ophatnet, 2009).

Diagnoseklassifizierung

Wenn die charakteristischsten Merkmale des Joubert-Syndroms in Kombination mit einer oder mehreren zusätzlichen physischen Pathologien auftreten, kann eine Diagnose des Joubert-Syndroms und verwandter Störungen (JSRD) gestellt werden (US National Library of Medicine, 2011).

Abhängig von der Art der verwandten Pathologie, die mit dem Vorhandensein des Joubert-Syndroms verbunden ist, können wir daher Subtypen davon finden. Das Klassifizierungssystem für das Joubert-Syndrom befindet sich jedoch aufgrund der Entdeckung genetischer Beiträge und des besseren Verständnisses phänotypischer Korrelationen noch in einer Evolutionsphase.

Wir können daher finden (Bracanti et al., 2010):

• Pure Joubert-Syndrom (SJ): Zusätzlich zu Anomalien im Zusammenhang mit dem Molarzeichen zeigen Patienten neurologische Symptome, die durch Ataxie, Entwicklungsverzögerung und Veränderungen der Atmung und der Augenkoordination gekennzeichnet sind. Es ist nicht mit anderen körperlichen Veränderungen verbunden.
• Joubert-Syndrom mit Augendefekten (JS-O): Zusätzlich zu den neurologischen Merkmalen sind physische Veränderungen im Zusammenhang mit Netzhautdystrophie vorhanden.
• Joubert-Syndrom mit Nierenfehlern (JS-R) : Zusätzlich zu den neurologischen Merkmalen gibt es physische Veränderungen im Zusammenhang mit Nierenerkrankungen.
• Joubert-Syndrom mit okulo-renalen Defekten ( JS-OR ): Zusätzlich zu den neurologischen Merkmalen gibt es physische Veränderungen im Zusammenhang mit Netzhautdystrophie und Nierenerkrankungen.
• Joubert-Syndrom mit Leberfehlern ( JS-H ): Die charakteristischen Symptome des Joubert-Syndroms hängen mit dem Vorhandensein von Leber-, Chorioretinalen oder Clobomen im Sehnerv zusammen.
• Joubert-Syndrom mit Digito-Oro-Gesichtsdefekt (JS-OFD): Neurologische Symptome treten unter anderem bei körperlichen Veränderungen auf, wie z. B. gelappte oder bifide Zunge, bukkales Frenulum, Polydaktylie.

Behandlung

Die Behandlung des Joubert-Syndroms ist symptomatisch und unterstützt die zugrunde liegenden Pathologien. Zusätzlich zu pharmakologischen Interventionen ist es üblich, eine frühzeitige Stimulation auf physischer und kognitiver Ebene anzuwenden (Nationales Institut für neurologische Störungen und Stoke, 2016).

Wenn Atemstörungen, insbesondere in den Anfangsphasen des Lebens, signifikant sind, muss die Atemfunktion überwacht werden (National Institute of Neurological Disorders and Stoke, 2016).

Andererseits muss die Identifizierung und Kontrolle von Augendegeneration, Nierenkomplikationen und den restlichen Komplikationen im Zusammenhang mit dem Joubert-Syndrom so früh wie möglich durchgeführt werden, um die therapeutischen Maßnahmen anzupassen (Nationales Institut für neurologische Störungen und Stoke, 2016). .

Verweise

1. Angemi, J. & Zuccotti, J. (2012). Updates zum Joubert-Syndrom. ALCMEON.
2. F. Brancati, B. Dallapiccola & E. Valente (2010). Joubert-Syndrom und verwandte Erkrankungen. Erhalten vom Orphanet Journal of Rare Diseases: ojrd.biomedcentral.com/
3. Medicine, UN (2011). Joubert-Syndrom. Abgerufen von Genetics Home Reference: ghr.nlm.nih.gov
4. NIH. (2016). Was ist das Joubert-Syndrom? Erhalten vom Nationalen Institut für neurologische Störungen und Schlaganfall: ninds.nih.gov
5. NORD. (2011). Joubert-Syndrom. Erhalten von der Nationalen Organisation für seltene Störungen: rarediseases.org
6. Waisenhaus. (2009). Joubert-Syndrom. Erhalten von orpha.net.