AMINOGLYKOSIDE: KLASSIFIZIERUNG, WIRKUNGEN, INDIKATIONEN, KONTRAINDIKATIONEN - MEDIZIN - 2025

Die Aminoglycoside sind eine Gruppe von Antibiotika, die die gleichen chemischen und pharmakologischen Eigenschaften aufweisen. Sie haben eine bakterizide Wirkung gegen aerobe gramnegative Bakterien (Bakterien, die hellrosa und nicht dunkelblau oder violett mit Gramfärbung färben).

Das erste entdeckte Aminoglycosid war 1943 Streptomycin. Später erschienen Tobramycin und Gentamicin als wirksame Antibiotika gegen gramnegative Mittel. Halbsynthetische Aminoglycoside wie Amikacin, Netilmicin und Dibekacin wurden in den 1970er Jahren (1970) entwickelt.

Chemische Struktur des Antibiotikums Streptomycin (Quelle: Edgar181 in der englischen Wikipedia über Wikimedia Commons)

Die meisten Mitglieder dieser Familie haben in ihrer Struktur ein Aminocyclit (einen cyclischen Alkohol mit einer Aminogruppe R-NH2), das durch eine glycosidische Bindung an einen oder mehrere Aminozucker gebunden ist, so dass es sich tatsächlich um Aminoglycoside-Aminocyclitole handelt.

Diese Antibiotika werden nicht oral resorbiert, daher werden sie parenteral (intravenös, intramuskulär oder subkutan) verabreicht oder topisch angewendet. Sie werden durch glomeruläre Filtration eliminiert, ohne zuvor metabolisiert zu werden.

Alle Mitglieder dieser Familie zeigen einen gewissen Grad an Nephrotoxizität (Nierentoxine) und / oder Ototoxizität (toxisch sowohl für das Ohr als auch für das Vestibularsystem, sie können Hör- und Gleichgewichtsstörungen verursachen).

Sie werden im Allgemeinen in Kombination mit etwas Beta-Lactam (einer anderen Familie von Antibiotika) angewendet und sind normalerweise auf schwere Infektionen beschränkt.

Diese Antibiotika sind bei Patienten kontraindiziert, die allergische Reaktionen auf diese Medikamente entwickelt haben. Obwohl sie in die Muttermilch übergehen, da sie nicht über den intestinalen (oralen) Weg aufgenommen werden, werden sie als geeignet angesehen, der Mutter bei Bedarf während der Stillzeit verabreicht zu werden.

Die Anwendung während der Schwangerschaft ist nur in Fällen zulässig, in denen der klinische Nutzen die Risiken überwiegt (Risikokategorie D).

Wirkmechanismus

Alle Aminoglycoside hemmen die Proteinsynthese in anfälligen Bakterien. Diese haften an der 30S-Einheit der bakteriellen Ribosomen und hemmen deren Funktion. Im Gegensatz zu den meisten bakteriostatischen antimikrobiellen Wirkstoffen, die die Proteinsynthese hemmen, sind diese bakterizid.

"Bakteriostatisch" leitet sich vom Präfix "Bakterium" ab, was Bakterien und "Stase" bedeutet. Das griechische Ende bedeutet statisch, ohne Änderung. In der Medizin werden bakteriostatische Mittel verwendet, um den Stoffwechsel von Bakterien zu verringern und deren Wachstum und Fortpflanzung zu verringern.

Wenn das bakteriostatische Mittel durch Auflösung eliminiert wird, entwickeln sich die zuvor gehemmten Bakterien weiter. Ein bakterizides Mittel ist eines, das Bakterien abtöten kann. Aminoglykoside sind bakterizid.

Die bakterizide Wirkung von Aminoglycosiden ist konzentrationsabhängig. Aminoglycoside dringen durch Wasserkanäle, sogenannte Aquaporine, in den periplasmatischen Raum aerober gramnegativer Bakterien ein.

Der Transport durch die zytoplasmatische Membran hängt vom Elektronentransport ab und kann durch Anaerobiose (Abwesenheit von Sauerstoff), Calcium, Magnesium, sauren pH-Wert oder Hyperosmolarität gehemmt oder blockiert werden.

In der Zelle binden Aminoglycoside an Polysomen (mehrere Ribosomen, die dieselbe mRNA translatieren) an der 30S-Untereinheit. Sie stören die Proteinsynthese und führen zu einem Lesefehler und einer vorzeitigen Beendigung des mRNA-Translationsprozesses.

Dies erzeugt defekte Proteine, die beim Einsetzen in die Zellmembran ihre Permeabilität verändern, was später den späteren Eintritt dieser Antibiotika erleichtert. Später werden Ionenlecks beobachtet, gefolgt von größeren Molekülen, bis vor dem Tod der Bakterien Proteine ​​verloren gehen.

Einstufung

Aminoglycoside werden in zwei große Gruppen eingeteilt, je nachdem, ob sie ein Aminocyclitol mit oder ohne Aminoglycosidkomponente aufweisen: Aminoglycoside mit Aminocyclitol und Aminocyclitol ohne Aminoglycosid.

In der ersten Gruppe, die Aminocyclit mit Aminoglycosidkomponente enthält, gibt es zwei Untergruppen. Diese Untergruppen werden durch die verschiedenen Komponenten von Aminocyclit gebildet: Streptidin und Desoxystreptamin.

Chemische Struktur des Aminoglycosids Amikacin (Quelle: Brenton via Wikimedia Commons)

Somit gibt es eine Untergruppe mit Aminocyclitol-Streptidin und eine andere mit Aminocyclitol-Desoxystreptamin. Die wichtigsten Aminoglycoside in jeder Gruppe sind unten gezeigt.

Aminoglycosid mit Aminocyclit

Aminocyclitol-Streptidin: Streptomycin

Aminocyclitoldesoxystreptamin: Innerhalb dieser Gruppe befinden sich die Familien Kanamycin, Gentamicin und andere.

Kanamycin Familie:

- Kanamycin

- Amikacin

- Tobramycin

- Dibekacin

Gentamicin Familie:

- Gentamicin

- Sisomycin

- Netilmycin

- Isepamycin

Andere:

- Neomycin

- Paromomycin

Aminocyclit ohne Aminoglycosid: Spectinomycin

Chemische Struktur des Aminoglycosids Neomycin (Quelle: Ayacop über Wikimedia Commons)

Nebenwirkungen

Alle Aminoglykoside sind potenziell toxisch für das Nierensystem, das Hörsystem und das Vestibularsystem. Diese toxischen Wirkungen können reversibel oder irreversibel sein. Diese nachteiligen sekundären Folgen erschweren die Verabreichung und Verwendung dieser Antibiotika.

Wenn es notwendig ist, ein Aminoglykosid über lange Zeiträume und in hohen Dosen zuzuführen, ist es notwendig, die Hör-, Vestibular- und Nierenfunktion zu überwachen, da diese Schäden im Anfangsstadium reversibel sind.

- Ototoxizität

Bei der Verabreichung von Aminoglykosiden kann es zu Funktionsstörungen des Hörsystems und des Vestibularsystems kommen. Diese Medikamente reichern sich an und konzentrieren sich in der Perilymphe und Endolymphe des Innenohrs, insbesondere wenn hohe Dosen angewendet werden.

Die Diffusion von diesen Ohrflüssigkeiten zurück in das Plasma ist sehr langsam und die Halbwertszeit von Aminoglykosiden im Ohr ist 5- bis 6-mal höher als im Blutplasma. Ototoxizität tritt häufiger bei Patienten mit anhaltend hohen Plasmakonzentrationen auf.

Bei niedrigen Dosen wird eine Schädigung der Sinneszellen des Vestibularorgans und der Cochlea beobachtet, die die Enden (Stereozilien) der Haarzellen betrifft. Bei höheren Dosen wird in diesen Zellen eine Grundschädigung beobachtet, die zur Zerstörung der Sinneszellen führt.

Wenn die Sinneszellen zerstört werden, ist der Effekt irreversibel und folglich treten dauerhafte Hörverluste auf. Da Cochlea-Sinneszellen mit dem Alter verloren gehen, sind ältere Patienten bei Verwendung dieser Antibiotika anfälliger für Ototoxizität.

Medikamente wie Furosemid oder Ethacrylsäure verstärken die ototoxische Wirkung von Aminoglycosiden. Beide Medikamente sind Schleifendiuretika (Erhöhung des Urinausstoßes) zur Behandlung von Bluthochdruck und Ödemen.

Trotz der Tatsache, dass alle Aminoglykoside sowohl die Cochlea- als auch die Vestibularfunktion beeinflussen können, besteht eine offensichtliche bevorzugte Toxizität.

Daher beeinflussen Streptomycin und Gentamicin bevorzugt das Vestibularsystem, während Amikacin, Kanamycin und Neomycin hauptsächlich die Hörfunktion beeinflussen und Tobramycin beide Funktionen gleichermaßen beeinflusst.

Symptome der Cochlea-Ototoxizität

Als erstes Symptom der Ototoxizität tritt normalerweise ein hochfrequenter Tinnitus (Zischen oder Summen, das nicht mit Geräuschen von außen verbunden ist) auf. Wenn die Behandlung nicht unterbrochen wird, ist der Schaden in wenigen Tagen dauerhaft.

Tinnitus kann bis zu zwei Wochen andauern, und da die Wahrnehmung hochfrequenter Geräusche zuerst verloren geht, ist sich der Patient seines Hörverlusts zunächst nicht bewusst. Wenn die Behandlung unter diesen Bedingungen fortgesetzt wird, schreitet der Hörverlust fort und entwickelt Sprachprobleme.

Symptome der vestibulären Ototoxizität

Zunächst treten mäßig intensive Kopfschmerzen auf. Dann treten Erbrechen, Übelkeit und Gleichgewichtsstörungen auf, die ein bis zwei Wochen anhalten können. Die auffälligsten Symptome sind Schwindel in aufrechter Position, mit Schwierigkeiten beim Sitzen oder Stehen ohne visuelle Hinweise.

Die akuten Symptome klingen abrupt ab und werden durch Manifestationen einer chronischen Labyrinthitis für einen Zeitraum von ungefähr zwei Monaten ersetzt. Nach und nach tritt eine Kompensation auf, und beim Schließen der Augen treten nur Symptome auf. Die Erholung von dieser Phase dauert 12 bis 18 Monate.

Die meisten dieser Patienten haben einen gewissen bleibenden Restschaden. Da es keine spezifische Behandlung für vestibuläre Schäden gibt, ist die Suspendierung des Aminoglykosids bei den ersten klinischen Manifestationen die einzig wirksame Maßnahme zur Vermeidung dauerhafter Verletzungen.

- Nephrotoxizität

Ungefähr 8 bis 25% der Patienten, die mehrere Tage lang mit einem Aminoglycosid behandelt werden, entwickeln eine reversible Nierenfunktionsstörung. Diese Toxizität ist das Ergebnis der Akkumulation, Konzentration und Retention von Aminoglycosiden in den Zellen des proximalen Tubulus der Niere.

Folglich wird die Struktur und Funktion des proximalen Tubulus verändert. Im Urin treten zunächst mäßige Proteinurie und hyaline Abdrücke auf. Nach einigen Tagen tritt eine Verringerung des glomerulären Filtrationsvolumens mit einem leichten Anstieg der Plasmakreatininwerte auf.

Nierenveränderungen sind häufig reversibel, da der proximale Tubulus die Fähigkeit zur Regeneration besitzt. Die Nierentoxizität hängt von der abgegebenen Gesamtmenge und vom verwendeten Aminoglycosid ab.

Neomycin ist eines der Aminoglycoside, das eine größere Nierentoxizität aufweist, da es in viel größeren Mengen in der Nierenrinde konzentriert ist als die anderen Aminoglycoside.

- Neurotoxizität und andere toxische Wirkungen

Andere weniger häufige toxische Wirkungen wurden beschrieben, darunter die neuromuskuläre Blockade, die in einigen Muskeln Atemprobleme und / oder Lähmungen verursachen kann. Veränderungen der Sehnervenfunktion mit dem Auftreten von Skotomen, die vorübergehende Blindheitsbereiche sind, und peripherer Neuritis.

Aminoglycosidresistenz

Die Resistenz von Mikroorganismen gegen Aminoglykoside kann auf eine der folgenden Ursachen zurückzuführen sein: 1) Die Membranen der Bakterien sind für diese Antibiotika undurchlässig. 2) Die Ribosomen dieser Bakterien haben eine geringe Affinität für das Antibiotikum. 3) Die Bakterien synthetisieren Enzyme, die Sie inaktivieren das Aminoglycosid.

Die ersten beiden Ursachen erklären die natürliche Resistenz gegen Aminoglykoside. Andererseits erklärt die Enzyminaktivierung die erworbene Resistenz, die klinisch unter Verwendung von Aminoglycosiden beschrieben wurde.

Die Gene für die Synthese dieser Enzyme werden durch Plasmide übertragen. Plasmide sind kreisförmige Strukturen extrachromosomaler DNA. Diese Plasmide sind in der Natur weit verbreitet, insbesondere aber in Bakterien in der Umgebung von Krankenhäusern.

Plasmide kodieren für viele Enzyme und diese inaktivieren Aminoglycoside. Da die Enzyme, die jedes Aminoglycosid inaktivieren, unterschiedlich sind, führt die Resistenz für eines nicht unbedingt zur Resistenz für ein anderes.

Während dies für Streptomycin und Gentamicin gilt, wird im Fall einer Resistenz gegen Gentamicin (als das Enzym, das es bifunktionell verursacht) eine Resistenz gegen Tobramycin, Amikacin, Kanamycin und Netilmicin gleichzeitig auftreten.

Indikationen

Obwohl weniger toxische Antibiotika entwickelt wurden, ist die Verwendung von Aminoglykosiden weiterhin ein wichtiges Instrument zur Bekämpfung schwerer Infektionen, die durch Enterokokken oder Streptokokken verursacht werden.

Gentamicin, Amikacin, Tobramycin und Netilmicin haben ein breites Spektrum gegen gramnegative aerobe Bakterien. Kanamycin und Streptomycin haben ein engeres Spektrum und sollten nicht für Pseudomonas aeruginosa oder Serratia spp. Verwendet werden.

Gentamicin wird zusammen mit Penicillin oder Vancomycin für Streptokokken und Enterokokken verwendet. Tobramycin wird für Pseudomonas aeruginosa und einige Proteus-Arten verwendet. Bei nosokomialen Infektionen (Krankenhausinfektionen) werden Amikacin und Netilmicin verwendet.

Obwohl das Vorstehende die häufigsten Indikationen für Aminoglykoside darstellt, sollte die rationelle Verwendung dieser Antibiotika auf der Kultur und dem Antibiogramm des betreffenden Mittels beruhen.

Kontraindikationen

Aminoglykoside sind bei Patienten mit allergischen Reaktionen auf diese Antibiotika kontraindiziert. Sie sollten nicht bei Krankheiten angewendet werden, die durch resistente Keime verursacht werden. Sie sollten während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, wenn weniger toxische Alternativen existieren.

Es gibt relative Kontraindikationen bei Patienten mit Nierenerkrankungen und / oder Hörproblemen.

Verweise

1. N. Boussekey & S. Alfandari (2007). Aminoglycoside. EMV-Vertrag der Medizin, 11 (1), 1-4.
2. Während Mangoni, E., Grammatikos, A., Utili, R. & Falagas, ME (2009). Brauchen wir noch die Aminoglykoside? Internationale Zeitschrift für antimikrobielle Wirkstoffe, 33 (3), 201-205.
3. Goodman und Gilman, A. (2001). Die pharmakologische Basis von Therapeutika. Zehnte Ausgabe. McGraw-Hill
4. Kotra, LP, Haddad, J. & Mobashery, S. (2000). Aminoglykoside: Perspektiven auf Wirk- und Resistenzmechanismen und Strategien zur Resistenzbekämpfung. Antimikrobielle Mittel und Chemotherapie, 44 (12), 3249-3256.
5. Meyers, FH, Jawetz, E., Goldfien, A. & Schaubert, LV (1978). Überprüfung der medizinischen Pharmakologie. Lange Medical Publications.
6. Palomino, J. und Pachon, J. (2003) Aminoglycosides, Infectious Diseases and Clinical Microbiology 21 (2), 105-115.
7. Rodríguez-Julbe, MC, Ramírez-Ronda, CH, Arroyo, E., Maldonado, G., Saavedra, S., Meléndez, B., … & Figueroa, J. (2004). Antibiotika bei älteren Erwachsenen. Zeitschrift für Gesundheitswissenschaften in Puerto Rico, 23 (1).