PROSTAGLANDINE: STRUKTUR, SYNTHESE, FUNKTIONEN, INHIBITOREN - BIOLOGIE - 2025

Die Prostaglandine sind hormonähnliche Substanzen, Produktion und lokale Wirkung, extrem kurze Lebensdauer, bestehend aus mehrfach ungesättigten Fettsäuren und Sauerstoff, mit einem breiten Spektrum starker physiologischer Wirkungen. Sie werden von den meisten Eukaryoten und fast allen Organen und Zelltypen produziert.

Prostaglandine (abgekürzt PG) verdanken ihren Namen der Tatsache, dass sie zuerst aus der Prostata von Schafen isoliert wurden. Sie gehören zu einer Familie essentieller Fettsäuren, die Eicosanoide genannt werden, was auf ihre Eigenschaft hinweist, 20 Kohlenstoffe zu haben (die griechische Wurzel "Eikosi", die zur Bildung dieses Begriffs verwendet wird, bedeutet zwanzig).

Quelle: Calvero.

Trotz ihrer Multifunktionalität haben alle Prostaglandine die gleiche molekulare Grundstruktur. Sie stammen von Arachidonsäure, die wiederum von Phospholipiden in Zellmembranen abgeleitet ist.

Bei Bedarf werden sie freigesetzt, verwendet und zu inaktiven Verbindungen abgebaut, ohne aus den Geweben zu wandern, in denen sie synthetisiert werden.

Prostaglandine unterscheiden sich von Hormonen darin, dass: 1) sie nicht von spezialisierten Drüsen produziert werden; und 2) nicht gelagert und nicht weit von seiner Synthesestelle transportiert werden. Diese letzte Tatsache ist darauf zurückzuführen, dass sie sich in wenigen Sekunden verschlechtern. Sie werden jedoch manchmal als Autocoide oder Gewebehormone bezeichnet.

Geschichte

1930 berichteten R. Kurzrok und CC Lieb, dass sich das menschliche Uterusendometrium rhythmisch zusammenzog und entspannte, wenn es Sperma ausgesetzt wurde. 1935 berichtete US von Euler, dass diese Art der Kontraktion auf die Wirkung eines bisher unbekannten Typs ungesättigten Lipids zurückzuführen sei, das er Prostaglandin nannte.

1957 berichteten S. Bergström und J. Sjövall erstmals über die Synthese aus Arachidonsäure und die Isolierung eines Prostagandin (PGF _2α ) in kristalliner Form . 1960 berichteten diese Autoren, ein zweites Prostaglandin (PGE ₂ ) gereinigt zu haben .

Zwischen 1962 und 1966 berichteten die Teams von S. Bergström (in Zusammenarbeit mit B. Samuelsson) und DA van Dorp, die Synthese von PGE ₂ aus Arachidonsäure erreicht und die Kristallstrukturen von PGF _2α und PGE ₂ aufgeklärt zu haben .

Diese Entdeckungen ermöglichten die Synthese von Prostaglandinen in ausreichenden Mengen, um pharmakologische Studien durchzuführen. Im Jahr 1971 berichtete JR Vane, dass Aspirin und nichtsteroidale entzündungshemmende Mittel die Prostaglandinsynthese hemmen.

Für ihre Forschungen zu Prostaglandinen erhielten S. von Euler 1970 und S. Bergström, B. Samuelsson und R. Vane 1982 den Nobelpreis für Medizin und Physiologie.

Struktur

Prostaglandine stammen von einem hypothetischen Lipid namens Prostansäure mit 20 Kohlenstoffatomen, von denen die von 8 bis 12 nummerierten einen Cyclopentanring bilden und die von 1 bis 7 und von 12 bis 20 entsprechenden Ketten bilden parallel (R1 und R2 genannt), die von diesem Ring ausgehen.

Es gibt 16 oder mehr Prostaglandine, die meistens mit dem Akronym PG bezeichnet sind. Dazu kommt ein dritter Buchstabe (A - I), der die Substituenten des Cyclopentanrings bezeichnet, und ein Index, der aus einer Zahl besteht, die die Anzahl der Bindungen angibt verdoppelt sich in R1 und R2 und manchmal auch durch ein Symbol, das andere strukturelle Details kennzeichnet.

Substituenten am Cyclopentanring können beispielsweise sein: A = α, β-ungesättigte Ketone (PGA); E = β-Hydroxyketone (PGE); F = 1,3-Diole (PGF). PGA - PGI sind die primären Gruppen von Prostaglandinen.

Im Fall von PGF ₂ zeigt das Akronym an, dass es sich um Prostaglandin der Gruppe F mit zwei Doppelbindungen in R1 und R2 handelt. Im Fall von PGF _{& agr} ; zeigt & _agr ; an, dass sich die OH-Gruppe von Kohlenstoff 9 auf derselben Seite des Cyclopentanrings wie R1 befindet, während im Fall von PGF _{& bgr} ; & _bgr ; das Gegenteil anzeigt.

Synthese

Die Prostaglandinsynthese nimmt als Reaktion auf Reize zu, die die Zellmembranen zerstören, wie chemische Reizstoffe, Infektionen oder mechanische Traumata. Entzündungsmediatoren wie Zytokine und Komplement lösen diesen Prozess aus.

Die Hydrolyse durch Phospholipase A ₂ bewirkt, dass sich Phospholipide in der Zellmembran in Arachidonsäure umwandeln, die Vorstufe der meisten Eicosanoide. Die Katalyse durch Cyclooxygenasen (COX-Enzyme), auch Prostaglandin-H-Synthetasen genannt, wandelt Arachidonsäure in PGH _{2 um} .

Menschliche Zellen produzieren zwei Isoformen von Cyclooxygenasen, COX-1 und COX-2. Diese weisen auf Aminosäureebene eine Homologie von 60% auf und sind in der dreidimensionalen Struktur ähnlich, werden jedoch von Genen aus verschiedenen Chromosomen codiert.

COX-1 und COX-2 katalysieren zwei Reaktionsschritte: 1) Bildung des Cyclopentanrings und Addition von zwei O ₂ -Molekülen unter Bildung von PGG ₂ ; 2) Umwandlung einer Hydroperoxidgruppe in eine OH-Gruppe unter Bildung von PGH ₂ . Durch die Wirkung anderer Enzyme wird PGH ₂ in die anderen Prostaglandine umgewandelt.

Trotz der Katalyse der gleichen Reaktionsschritte bestimmen die Unterschiede in der Zellposition, Expression, Regulation und den Substratanforderungen zwischen COX-1 und COX-2, dass jedes die Synthese von strukturell und funktionell unterschiedlichen Prostaglandinen initiiert.

Eigenschaften

Da das Spektrum ihrer Wirkmechanismen und physiologischen Wirkungen sehr breit ist, ist es schwierig, eine erschöpfende und detaillierte Liste der Funktionen von Prostaglandinen zu erstellen.

Im Allgemeinen können diese Funktionen basierend auf den beiden beteiligten COX-Enzymen klassifiziert werden (kürzlich wurde die Existenz eines dritten COX-Enzyms erhöht).

COX-1 fördert die permanente Synthese von Prostaglandinen, die für die tägliche Körperhomöostase notwendig sind und die Durchblutung, Kontraktion und Entspannung der Muskeln des Verdauungs- und Atmungssystems, die Temperatur, die Proliferation der Magen- und Darmschleimhaut, die Thrombozytenfunktion und Antithrombogenese.

COX-2 fördert die vorübergehende Synthese von Prostaglandinen, die für eventuelle physiologische Prozesse oder zur Heilung von Krankheiten oder traumatischen Schäden erforderlich sind, die Entzündungen, Fieber, Schmerzen, Narbenbildung, Anpassung an Nierenstress und trabekuläre Knochenablagerung modulieren , Eisprung, Plazentation, Uteruskontraktionen und Wehen.

Empfänger

Um ihre vielfältigen Funktionen zu erfüllen, müssen Prostaglandine an bestimmte Rezeptoren (Oberflächenproteine, an die sie binden) auf Zielzellen binden. Die Wirkungsweise von Prostaglandinen hängt möglicherweise weniger von ihrer Molekülstruktur ab als von diesen Rezeptoren.

In allen Geweben des Körpers gibt es Prostaglandinrezeptoren. Obwohl diese Rezeptoren gemeinsame strukturelle Merkmale aufweisen, zeigen sie Spezifität für primäre Gruppen von Prostaglandinen.

Beispielsweise bindet PGE ₂ an die Rezeptoren DP, EP _1, EP ₂ , EP ₃ und EP ₄ ; PGI ₂ bindet an IP-Empfänger; PGF _{2 α} bindet an den FP-Rezeptor; TXA ₂ bindet an den TP-Rezeptor.

Prostaglandine und diese Rezeptoren arbeiten in Verbindung mit einer Gruppe von regulatorischen Molekülen, die als G-Proteine ​​bezeichnet werden und Signale über Zellmembranen senden können, was als Transduktion bezeichnet wird.

Durch einen komplexen molekularen Mechanismus wirken G-Proteine ​​als Schalter, die ein- oder ausgeschaltet werden können.

Entzündung

Die vier klassischen Symptome einer Entzündung sind Ödeme, Rötungen, hohe Temperaturen und Schmerzen. Eine Entzündung ist eine Reaktion des Immunsystems auf ein mechanisches Trauma, chemische Erreger, Verbrennungen, Infektionen und verschiedene Pathologien. Es ist eine Anpassung, die es dem Gewebe normalerweise ermöglicht, das physiologische Gleichgewicht zu heilen und wiederherzustellen.

Anhaltende Entzündungen können an der Entwicklung von Gewebe- und Organschäden, Arthritis, Krebs sowie Autoimmun-, Herz-Kreislauf- und neurodegenerativen Erkrankungen beteiligt sein. Drei Prostaglandine, insbesondere PGE ₂ , PGI ₂ und PGD ₂ , spielen eine grundlegende Rolle bei der Entwicklung und Dauer von Entzündungen.

PGE ₂ ist das am häufigsten vorkommende und funktionell vielfältigste Prostaglandin. Es ist von großem Interesse, da es an den vier klassischen Entzündungssymptomen beteiligt ist.

Es verursacht Ödeme, Rötungen und erhöhte Temperaturen, indem es die arterielle Dilatation und die Gefäßpermeabilität erhöht. Es erzeugt Schmerzen, weil es direkt auf das Nervensystem wirkt.

PGI ₂ ist ein starker Vasodilatator von großer Bedeutung für die Regulation der Herzhomöostase. Es ist das am häufigsten vorkommende Prostaglandin in der Synovialflüssigkeit arthritischer Gelenke. PGD ₂ ist sowohl im Nervensystem als auch im peripheren Gewebe vorhanden. Beide Prostaglandine verursachen akute Ödeme und Schmerzen.

Inhibitoren

Acetylsalicylsäure (AAC) oder Aspirin wurde ab 1899 vom deutschen Pharmaunternehmen Bayer vermarktet. 1971 wurde festgestellt, dass Aspirin die Prostaglandinsynthese hemmt.

AAC bildet durch Acetylierung eine kovalente Bindung mit dem aktiven Zentrum von Cyclooxygenaseenzymen (COX-1, COX-2). Diese Reaktion ist irreversibel und erzeugt einen inaktiven AAC-COX-Komplex. In diesem Fall müssen die Zellen neue COX-Moleküle produzieren, um die Prostaglandinproduktion wieder aufzunehmen.

Die Hemmung der Prostaglandinproduktion reduziert die durch sie verursachten Entzündungen und Schmerzen. Es sind jedoch auch andere wichtige Funktionen betroffen.

Prostaglandine modulieren die Regeneration der Magenschleimhaut, die den Magen vor seinen eigenen Säuren und Enzymen schützt. Der Verlust der Integrität dieser Schleimhaut kann das Auftreten von Geschwüren verursachen.

Zusätzlich zu AAC hemmen viele andere nichtsteroidale entzündungshemmende Arzneimittel (NSAIDs) die Prostaglandinsynthese durch Inaktivierung von COX-Enzymen.

Einige häufig verwendete NSAIDs (einige ihrer Handelsnamen in Klammern) sind: Paracetamol oder Paracetamol (Tylenol ^® ), Diclofenac (Voltaren ^® ), Etodolac (Lodine ^® ), Ibuprofen (Motrin ^® ), Indomethacin (Indocin ^® ), Ketoprofen ( Orudis ^® ), Meloxicam (Movimex ^® ), Naproxen (Naprosyn ^® ), Piroxicam (Feldene ^® ).

Verwandte Krankheiten

Störungen in der Produktion und Wirkung von Prostaglandinen sind mit Fortpflanzungsproblemen, Entzündungsprozessen, Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Krebs verbunden.

Prostaglandine sind sehr wichtig bei: 1) Kontraktion und Entzündung der glatten Muskulatur, die den Menstruationszyklus und die Wehen beeinflussen; 2) die Immunantwort, die die Implantation der Eizelle und die Aufrechterhaltung der Schwangerschaft beeinflusst; 3) Gefäßtonus, der den Blutdruck während der Schwangerschaft beeinflusst.

Fortpflanzungsprobleme, die durch die Nichtregulierung von Prostaglandinen verursacht werden, umfassen Dysmenorrhoe, Endometriose, Menorrhagie, Unfruchtbarkeit, Fehlgeburt und Schwangerschaftshypertonie.

Prostaglandine steuern die Entzündungsprozesse des Körpers und die Kontraktion der Bronchien. Wenn die Entzündung länger als normal anhält, können sich rheumatoide Arthritis, Uveitis (Entzündung des Auges) und verschiedene allergische Erkrankungen, einschließlich Asthma, entwickeln.

Prostaglandine steuern die kardiovaskuläre Homöostase und die Aktivität der Gefäßzellen. Wenn die Prostaglandinaktivität fehlerhaft ist, können Herzinfarkte, Thrombosen, Thrombophilie, abnormale Blutungen, Atherosklerose und periphere Gefäßerkrankungen auftreten.

Prostaglandine wirken immunsuppressiv und können Karzinogene aktivieren, was die Entstehung von Krebs begünstigt. Eine Überexpression des COX-2-Enzyms kann das Fortschreiten des Tumors beschleunigen.

Klinische Verwendung

Prostaglandine traten 1990 in die klinische Szene ein. Sie sind aufgrund ihrer starken Fähigkeit, den Augeninnendruck zu senken, für die Behandlung des Glaukoms von wesentlicher Bedeutung.

Prostacyclin (PGF ₂ ) ist der wirksamste Inhibitor der Thrombozytenaggregation, der existiert. Es baut auch Thrombozytenaggregationen ab, die bereits im Kreislaufsystem vorhanden sind. Prostacyclin ist bei der Behandlung von Patienten mit pulmonaler Hypertonie von Vorteil.

Synthetisches PGE ₁ und PGE ₂ werden verwendet, um Wehen zu induzieren. PGE _{1 wird} auch verwendet, um den Ductus arteriosus bei angeborenen Herzerkrankungen im Kindesalter offen zu halten.

Die Behandlung mit exogenen Prostaglandinen kann in Fällen hilfreich sein, in denen die endogene Prostaglandinproduktion unzureichend ist.

Beispiele für Prostaglandine

PGE ₂ ist das Prostaglandin, das in einer größeren Vielfalt von Geweben vorhanden ist, daher hat es sehr unterschiedliche Funktionen. Es ist an der Reaktion auf Schmerzen, Vasodilatation (schützt vor Ischämie) und Bronchokonstriktion, Magenschutz (moduliert die Sekretion von Säure und Blutfluss aus dem Magen), der Produktion von Schleim und Fieber beteiligt.

Im Endometrium steigt die Konzentration von PGE ₂ in der Lutealphase des Menstruationszyklus an und erreicht während der Menstruation ihr Maximum, was darauf hinweist, dass dieses Prostaglandin eine wichtige Rolle für die weibliche Fertilität spielt.

PGD ₂ ist im Zentralnervensystem und im peripheren Gewebe vorhanden. Es hat homöostatische und entzündliche Kapazität. Es ist an der Kontrolle des Schlafes und der Wahrnehmung von Schmerzen beteiligt. Es ist an Alzheimer und Asthma beteiligt.

PGF _{2 α} ist in der glatten Muskulatur der Bronchien, Blutgefäße und der Gebärmutter vorhanden. Es ist an der Bronchokonstriktion und dem Gefäßtonus beteiligt. Dies kann zu Abtreibungen führen.

Die Thromboxane A ₂ und B ₂ (TxA ₂ , TxB ₂ ) sind Prostaglandine, die in Blutplättchen vorhanden sind. Prostacyclin (PGF ₂ ) ist ein im arteriellen Endothel vorhandenes Prostaglandin.

TxA ₂ und TxB ₂ sind Vasokonstriktoren, die die Blutplättchenaggregation fördern. PGF ₂ ist das Gegenteil. Die Homöostase des Kreislaufsystems hängt von der Wechselwirkung zwischen diesen Prostaglandinen ab.

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