Das Pepsinogen ist das Zymogen von Pepsin, einem wichtigen hydrolytischen Enzym, das für die Verdauung von Proteinen im Magen von Säugetieren verantwortlich ist. Zymogene oder Proenzyme sind inaktive Enzymvorläufer, dh sie sind nicht in der Lage, die von ihren aktiven Formen durchgeführten Reaktionen zu katalysieren.
Seine Aktivierung hängt von Änderungen in der dreidimensionalen Struktur des Proteins ab, die zur Bildung eines funktionellen aktiven Zentrums führen. Diese Veränderungen fallen in den meisten Fällen mit dem proteolytischen Abbau eines Proteinsegments zusammen.
Dreidimensionale Struktur von Pepsin, der katalytisch aktiven Form von Pepsinogen. Von Jawahar Swaminathan und MSD-Mitarbeitern des European Bioinformatics Institute von Wikimedia Commons
Daher muss Pepsinogen strukturelle Veränderungen erfahren, um die erforderliche Peptidaseaktivität zu erreichen und die Verdauung von Proteinen im Magen nach Nahrungsaufnahme zu begünstigen.
Struktur
Pepsinogen ist ein Protein mit 371 Aminosäuren, das zur großen Familie der Asparaginproteinasen gehört und durch Asparaginsäurereste in seinem aktiven Zentrum gekennzeichnet ist.
Seine quaternäre Struktur wurde zum ersten Mal für das in Schweinen exprimierte Protein unter Verwendung der Röntgenkristallographietechnik bestimmt. Das Ergebnis war ähnlich dem, das die reife oder aktive Form des Proteins Pepsin zeigte.
Somit ist der einzige gefundene Unterschied das Vorhandensein eines Peptids von 44 Aminosäuren im Pepsinogen, das sich über die Spalte des aktiven Zentrums faltet. In dieser Position behindert es die Wechselwirkung dieser Protease mit den abzubauenden Proteinen.
Dieses Peptid, das gespalten wird, um das aktive Enzym hervorzubringen, befindet sich am aminoterminalen Ende des Proteins.
Da es nur als Pfropfen fungiert, ist die Unfähigkeit von Pepsinogen, Proteine abzubauen, nicht auf strukturelle Deformationen des aktiven Zentrums zurückzuführen. Im Gegenteil, es bleibt in beiden Formen des Enzyms mit der gleichen Konformation.
In diesem Sinne ist anzumerken, dass die Kristallstruktur von Pepsinogen ein ungefähres Modell der Struktur anderer Zymogene darstellt, die zur großen Familie der Aspartatproteinasen gehören.
Eigenschaften
Zu Beginn des Lebens ist Pepsin (aktive Form von Pepsinogen) wichtig für die Verdauung von Milch. Anschließend besteht seine Funktion darin, Nahrungsproteine in ihre Bestandteile (Aminosäuren) zu zerlegen, um ihre leichte Absorption zu erleichtern.
Synthese und Sekretion
Pepsinogen wird von den Hauptzellen und Funduszellen der Magenschleimhaut synthetisiert. Anschließend wird es in sekretorischen Vesikeln gespeichert, die im Zytoplasma dieser Zellen verbleiben, bis ihre Freisetzung erforderlich ist.
Daher ist die Sekretion dieses Zymogens ein Prozess, der reguliert wird. Seine Freisetzung aus den Vesikeln, die durch Exozytose im Cytosol vorhanden sind, erfordert hormonelle und neurale Reize. Erhöhte Spiegel der Magenenzyme Sekretin und Gastrin sowie Acetylcholin, Cholecystokinin, epidermaler Wachstumsfaktor und Stickoxid stimulieren deren Synthese und Sekretion.
Zusätzlich haben Experimente mit AtT20-Zellen, einer Zelllinie, die üblicherweise bei der Untersuchung von Sekretionswegen bei Säugetieren verwendet wird, gezeigt, dass ein Anstieg des cyclischen AMP auch die Sekretion induzieren kann.
Zusätzlich zu seiner normalen Magensekretion wurde sowohl im Blut als auch im Urin eine relativ geringe Menge an Pepsinogen nachgewiesen, weshalb es als Uropepsinogen bezeichnet wurde.
Die Herkunft des Uropsinsogens sowie die Rolle, die es an beiden Orten spielen kann, bleiben unbestimmt. Das Fehlen bei Patienten, deren Magen vollständig entfernt wurde, scheint jedoch darauf hinzudeuten, dass sein Ursprung auch im Magen liegt.
Typen
Bisher wurden zwei Haupttypen von Pepsinogen beschrieben: Pepsinogen I und Pepsinogen II. Beide Typen zeigen keine Unterschiede in ihrer katalytischen Aktivität und werden auch durch Salzsäure-abhängige proteolytische Hydrolyse aktiviert.
Pepsinogen I wird sowohl von den Hauptzellen als auch von den Funduszellen der Magenschleimhaut synthetisiert und sekretiert. Daher nimmt seine Sekretion bei Patienten mit chronisch atrophischer Gastritis ab, einer Magenerkrankung, die durch das völlige Verschwinden der Magendrüsen gekennzeichnet ist.
Im Gegensatz zu letzterem wird Pepsinogen II (PGII) von praktisch allen Zellen synthetisiert, die Teil der Magenschleimhaut sind, aber stärker von denen der Antrumschleimhaut und denen, aus denen die im Zwölffingerdarm vorhandenen Brünner-Drüsen bestehen. .
Bei Patienten mit chronisch atrophischer Gastritis kompensiert diese Art von Pepsinogen die Abnahme der Pepsinogen I-Sekretion.
Die Existenz dieser beiden Arten von Pepsinogen, die sich nur dadurch unterscheiden, dass sie von verschiedenen Zellen sekretiert werden, könnte überflüssig erscheinen. Es kann jedoch eine evolutionäre Anpassung sein, um die Pepsinsynthese bei Bedarf sicherzustellen.
Aktivierung
Pepsinogen erhält katalytische Aktivität, wenn es in Pepsin umgewandelt wird, das Produkt der Eliminierung des Peptids mit 44 Aminosäuren, das im Hohlraum des aktiven Zentrums vorhanden ist.
Seine optimale Funktion hängt von niedrigen pH-Werten im Bereich von 1,5 bis 2 ab. Unter physiologischen Bedingungen werden diese Werte durch die Sekretion von Salzsäure in den intrazellulären Kanälen aufrechterhalten.
Die Säureverdauung auf Magenebene findet nicht bei allen Tieren statt. Ein Beispiel hierfür sind Insekten, denen Pepsinogen fehlt. Wirbeltiere mit Magen haben jedoch eine peptische Aktivität.
Pepsinogen, das in den sekretorischen Vesikeln der Hauptzellen gespeichert ist, wird bei Bedarf in den Magengang freigesetzt. Sobald es das Lumen des Magens erreicht, wird es aus der sauren Umgebung in Pepsin umgewandelt und durch mehr Pepsinogenmoleküle aktiviert.
Durch die Wirkung der intrinsischen Nervenfasern und der extrinsischen Vagusstimulation wird die Produktion von Pepsinogen sowie von HCl, Gastrin und Histamin stimuliert. Andererseits stimulieren Histamin und Gastrin die Belegzellen, um HCl abzuscheiden.
Pepsin wirkt wie jede Endopeptidase auf spezifische Bindungen zwischen Aminosäuren in Proteinen, um kleinere Peptide zu erzeugen.
Mit anderen Worten; hydrolysiert die internen Peptidbindungen eines Proteins. Seine Wirkung ist am wirksamsten bei Peptidbindungen in der Nähe von aromatischen Aminosäuren (Phenylalanin, Tyrosin). Im Gegensatz zu seinem Eltern-Zymogen führen adaptive Änderungen des Pepsins bei pH-Werten über 6 zu einer irreversiblen Abnahme der katalytischen Aktivität.
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