SUCCINATDEHYDROGENASE: STRUKTUR, FUNKTION, REGULATION, KRANKHEITEN - BIOLOGIE - 2025

S uccinato - Dehydrogenase ( SDH ), die auch als Komplex II der Elektronentransportkette bekannt, ist ein mitochondriale Proteinkomplex mit enzymatischer Aktivität , die sowohl Krebs - Zyklus und die Elektronentransportkette (Zellatmung) arbeitet.

Es ist ein Enzym, das in allen aeroben Zellen vorhanden ist. Bei Eukaryoten ist es ein Komplex, der eng mit der inneren Mitochondrienmembran verbunden ist, während es bei Prokaryoten in der Plasmamembran vorkommt.

Allgemeines Schema des mitochondrialen Succinat-Dehydrogenase-Komplexes (Quelle: Ich selbst, basierend auf der Vektorisierung von Fvasconcellos. / Public Domain, über Wikimedia Commons)

Der Succinat-Dehydrogenase-Komplex, der um 1910 entdeckt und 1954 von Singer und Kearney erstmals gereinigt wurde, wurde aus mehreren Gründen eingehend untersucht:

- wirkt sowohl im Krebszyklus (Zitronensäurezyklus oder Tricarbonsäurezyklus) als auch in der Elektronentransportkette (katalysiert die Oxidation von Succinat zu Fumarat)

- seine Aktivität wird durch verschiedene Aktivatoren und Inhibitoren reguliert und

- ist ein Komplex, der assoziiert ist mit: Eisen, das nicht an eine Hämgruppe gebunden ist, labilem Schwefel und Flavinadenindinukleotiden (FAD)

Es wird vom Kerngenom kodiert und es wurde nachgewiesen, dass Mutationen in den vier Genen, die jede seiner Untereinheiten (A, B, C und D) kodieren, zu verschiedenen Krankheitsbildern führen, das heißt, sie können vom Standpunkt aus ziemlich negativ sein der körperlichen Unversehrtheit des Menschen.

Struktur

Der Succinat-Dehydrogenase-Enzymkomplex besteht aus vier Untereinheiten (Heterotetramer), die vom Kerngenom kodiert werden. Damit ist er der einzige oxidative Phosphorylierungskomplex in der Elektronentransportkette, der keine vom Mitochondriengenom kodierten Untereinheiten aufweist.

Darüber hinaus ist dieser Komplex der einzige, der während seiner katalytischen Wirkung keine Protonen durch die innere Mitochondrienmembran pumpt.

Nach Studien, die auf dem enzymatischen Komplex von Schweineherzzellen basieren, besteht der Succinat-Dehydrogenase-Komplex aus:

- ein hydrophiler „ Kopf “ , der sich von der inneren Mitochondrienmembran in die Mitochondrienmatrix erstreckt und

- ein hydrophober " Schwanz " , der in die innere Mitochondrienmembran eingebettet ist und ein kleines Segment aufweist, das in den löslichen Intermembranraum der Mitochondrien hineinragt

Struktur des Succinat-Dehydrogenase-Komplexes (Quelle: Zephyris in der englischsprachigen Wikipedia / CC BY-SA (http://creativecommons.org/licenses/by-sa/3.0/) über Wikimedia Commons)

Struktur des hydrophilen Teils

Der hydrophile Kopf besteht aus den Untereinheiten SdhA (70 kDa) und SdhB (27 kDa) (Sdh1 und Sdh2 in Hefe) und umfasst das katalytische Zentrum des Komplexes.

Die SdhA- und SdhB-Untereinheiten enthalten Redox-Cofaktoren, die am Elektronentransfer zu Ubichinon beteiligt sind (Coenzym Q10, ein Molekül, das Elektronen zwischen den Atmungskomplexen I, II und III transportiert).

Die SdhA-Untereinheit hat einen Cofaktor FAD (ein Coenzym, das an Oxidations-Reduktions-Reaktionen beteiligt ist), das kovalent an seine Struktur gebunden ist, direkt an der Bindungsstelle für Succinat (dem Hauptsubstrat des Enzyms).

Die SdhB-Untereinheit verfügt über 3 Eisen-Schwefel (Fe-S) -Zentren, die den Elektronentransfer zu Ubichinon vermitteln. Eines der Zentren, 2Fe-2S, befindet sich in der Nähe der FAD-Stelle der SdhA-Untereinheit, und die anderen (4Fe-4S und 3Fe-4S) befinden sich neben dem ersten.

Insbesondere zeigen Strukturstudien, dass die SdhB-Untereinheit die Grenzfläche zwischen der hydrophilen katalytischen Domäne und der Membran-Ankerdomäne (hydrophob) des Komplexes bildet.

Struktur des hydrophoben Teils

Die Membrandomäne des Komplexes besteht, wie angegeben, aus den Untereinheiten SdhC (15 kDa) und SdhD (12-13 kDa) (Sdh3 und Sdh4 in Hefe), die integrale Membranproteine ​​sind, die jeweils von 3 Transmembranhelices gebildet werden. .

Diese Domäne enthält einen Häm-b-Teil, der an der Grenzfläche zwischen den SdhC- und SdhD-Untereinheiten angebracht ist, wobei jeder einen der beiden Histidinliganden bereitstellt, die sie zusammenhalten.

In diesem Enzym wurden zwei Bindungsstellen für Ubichinon nachgewiesen: eine mit hoher Affinität und die andere mit niedriger Affinität.

Die Stelle mit hoher Affinität, bekannt als Qp (p für proximal), liegt der mitochondrialen Matrix gegenüber und besteht aus spezifischen Aminosäureresten, die sich in den SdhB-, SdhC- und SdhD-Untereinheiten befinden.

Die Stelle mit niedriger Affinität, auch Qd (d für distal) genannt, befindet sich in dem Teil der inneren Mitochondrienmembran, in den der Komplex eingefügt ist, näher am Intermembranraum, dh weiter von der Organellenmatrix entfernt.

Insgesamt hat der Gesamtkomplex ein Molekulargewicht nahe 200 kDa und es wurde ein Verhältnis von 4,2 bis 5,0 Nanomol Flavin pro Milligramm Protein und 2 bis 4 g Eisen pro Mol Flavin bestimmt.

Funktion

Der enzymatische Komplex Succinatdehydrogenase spielt eine wichtige Rolle in den Mitochondrien, da er nicht nur am Krebszyklus (wo er am Abbau von Acetyl-CoA beteiligt ist) beteiligt ist, sondern auch Teil der Atmungskette ist, die für die Energieerzeugung wesentlich ist in Form von ATP.

Mit anderen Worten, es ist ein Schlüsselenzym für den Zwischenstoffwechsel und die aerobe ATP-Produktion.

- Es ist verantwortlich für die Oxidation von Succinat zu Fumarat im Zitronensäurezyklus

- Füttert den Komplex III der Elektronentransportkette mit Elektronen, die aus der Oxidation von Succinat stammen, wodurch Sauerstoff reduziert und Wasser gebildet wird

- Der Elektronentransport erzeugt einen elektrochemischen Gradienten durch die innere Mitochondrienmembran, der die ATP-Synthese begünstigt

Alternativ können Elektronen verwendet werden, um Moleküle aus einem Ubichinonpool zu reduzieren, wodurch die Reduktionsäquivalente erzeugt werden, die zur Reduktion von Superoxidanionen erforderlich sind, die aus derselben Atmungskette stammen oder aus exogenen Quellen stammen.

Succinat-Dehydrogenase-Komplex (Quelle: Johnhfst / Public Domain, über Wikimedia Commons)

Wie funktioniert es?

Die A-Untereinheit des Komplexes (die kovalent an das Coenzym FAD gebunden ist) bindet an die Substrate Fumarat und Succinat sowie an ihre physiologischen Regulatoren Oxaloacetat (kompetitiver Inhibitor) und ATP.

ATP verdrängt die Bindung zwischen Oxalacetat und dem SDH-Komplex, und dann werden die Elektronen, die von Succinat zur SdhA-Untereinheit "geleitet" werden, über die auf die in der SdhB-Untereinheit vorhandenen Eisen- und Schwefelatomgruppen übertragen Coenzym FAD.

Von der B-Untereinheit erreichen diese Elektronen die Häm-b-Stellen der SdhC- und SdhD-Untereinheiten, von wo aus sie über ihre Chinonbindungsstellen an Chinon-Coenzyme "abgegeben" werden.

Der Elektronenfluss vom Succinat durch diese Transporter zum Endakzeptor, der Sauerstoff ist, ist durch Phosphorylierung an die Atmungskette an die Synthese von 1,5 ATP-Molekülen für jedes Elektronenpaar gekoppelt.

Enzymdefekte

Es wurde berichtet, dass Mutationen im Gen, das die A-Untereinheit des Succinat-Dehydrogenase-Komplexes codiert, im Säuglingsalter Enzephalopathien verursachen, während Mutationen in den Genen, die die B-, C- und D-Untereinheiten codieren, mit der Tumorbildung assoziiert sind.

Verordnung

Die Aktivität des Succinatdehydrogenasekomplexes kann durch posttranslationale Modifikationen wie Phosphorylierung und Acetylierung reguliert werden , obwohl auch eine Hemmung des aktiven Zentrums auftreten kann.

Die Acetylierung einiger Lysinreste kann die Aktivität dieses Enzyms verringern, und dieser Prozess wird von einem Deacetylaseenzym durchgeführt, das als SIRT3 bekannt ist; Die Phosphorylierung hat den gleichen Effekt auf das Enzym.

Zusätzlich zu diesen Modifikationen wird der SDH-Komplex auch durch die Zwischenprodukte des Krebszyklus reguliert, insbesondere Oxalacetat und Succinat . Oxalacetat ist ein starker Inhibitor, während Succinat die Dissoziation von Oxalacetat begünstigt, das als Aktivator fungiert.

Succinat-Dehydrogenase-Mangel

Ein Succinat-Dehydrogenase-Mangel ist eine Abnormalität oder Störung der mitochondrialen Atmungskette. Dieser Mangel wird durch Mutationen in den Genen SDHA (oder SDHAF1), SDHB, SDHC und SDHD verursacht.

Verschiedene Untersuchungen haben homozygote und heterozygote Mutationen in diesen Genen gezeigt, insbesondere SDHA. Mutationen in diesen Genen verursachen Aminosäuresubstitutionen im Protein (in einer der SDHA-Untereinheiten, B, C oder D) oder codieren auf andere Weise ungewöhnlich kurze Proteine.

Folglich führen Aminosäuresubstitutionen und ungewöhnlich kurze Proteinkodierungen zu Störungen oder Veränderungen des SDH-Enzyms, die dazu führen, dass die optimale Kapazität der Mitochondrien zur Energieerzeugung versagt. Dies nennen Wissenschaftler eine mitochondriale Atmungskettenstörung.

Diese Störung kann beim Menschen auf viele Arten phänotypisch ausgedrückt werden. Die bekanntesten sind unter anderem: Mangel oder mangelnde Sprachentwicklung, spastische Quadriplegie, unwillkürliche Muskelkontraktionen (Dystonie), Muskelschwäche und Kardiomyopathien.

Einige Patienten mit Succinat-Dehydrogenase-Mangel können Leigh-Krankheit oder Kearns-Saire-Syndrom entwickeln.

Wie wird ein Dehydrogen-Succinat-Mangel festgestellt?

Bestimmte Studien legen die Verwendung qualitativer histochemischer Tests und Analysen sowie quantitativer enzymatischer biochemischer Analysen der Atmungskette nahe. Andere schlagen ihrerseits die vollständige Amplifikation mittels der Polymerasekettenreaktion (PCR) der Exons der untersuchten Untereinheiten und anschließend der jeweiligen Sequenzierung vor.

Tricarbonsäurezyklus (Krebszyklus). Entnommen und bearbeitet von: Narayanese, WikiUserPedia, YassineMrabet, TotoBaggins (übersetzt von Alejandro Porto ins Spanische).

Verwandte Krankheiten

Es gibt eine große Anzahl phänotypischer Ausdrücke, die durch Störungen der mitochondrialen Atmungskette aufgrund des Mangels an Succinatdehydrogenase hervorgerufen werden. Wenn es jedoch um Syndrome oder Krankheiten geht, wird Folgendes diskutiert.

Leigh-Syndrom

Es handelt sich um eine fortschreitende neurologische Erkrankung, die mit Mutationen im Kerngenom (in diesem Fall der Succinatdehydrogenase) verbunden ist, die den Pyruvat-Dehydrogenase-Komplex bis zum oxidativen Phosphorylierungsweg beeinflussen.

Die Symptome treten vor dem ersten Lebensjahr der Person auf, aber in atypischen Fällen wurden die ersten Symptome während der Adoleszenz beobachtet.

Zu den am häufigsten beobachteten Symptomen gehören unter anderem: Hypotonie mit Verlust der kephalen Kontrolle, unwillkürliche Bewegungen, wiederkehrendes Erbrechen, Atemprobleme, Unfähigkeit, den Augapfel zu bewegen, pyramidale und extrapyramidale Zeichen. Krampfanfälle sind nicht sehr häufig.

Es ist möglich, dass die Krankheit in pränatalen Diagnosen erkannt werden kann. Es ist keine Heilung oder spezifische Behandlung bekannt, aber einige Spezialisten empfehlen Behandlungen mit bestimmten Vitaminen oder Cofaktoren.

Gastrointestinaler Stromatumor (GIST)

Allgemein als GIST bezeichnet, handelt es sich um eine Art Tumor des Magen-Darm-Trakts, der sich normalerweise in Bereichen wie dem Magen oder dem Dünndarm entwickelt. Es wird angenommen, dass die Ursache für diese eine bestimmte Gruppe hochspezialisierter Zellen ist, die als ICC-Zellen oder Interstitialzellen von Cajal bezeichnet werden.

Andere Überlegungen zur Ursache von GISTs sind Mutationen in bestimmten Arten von Genen, die nach Ansicht einiger Autoren 90% der Tumoren verursachen. Die beteiligten Gene sind: KIT-, PDGFRA-, Succinat-Dehydrogenase (SDH) -Gene - Mangel.

Succinatdehydrogenase (SDH) - Mangel, tritt hauptsächlich bei jungen Frauen auf, produziert Tumore im Magen und metastasiert relativ häufig zu den Lymphknoten. Ein kleiner Prozentsatz tritt bei Kindern auf und ist in den meisten Fällen auf die mangelnde Expression der SDHB-Untereinheit zurückzuführen.

Kearns-Sayre-Syndrom

Es wurde festgestellt, dass einige Patienten mit Succinat-Dehydrogenase-Mangel ein Kearns-Sayre-Syndrom aufweisen können. Diese Krankheit steht im Zusammenhang mit mitochondrialen Erkrankungen und ist durch die fehlende Bewegung der Augäpfel gekennzeichnet.

Andere Merkmale dieser Krankheit sind Retinitis pigmentosa, Taubheit, Kardiomyopathie und Störungen des Zentralnervensystems. Diese Symptome treten normalerweise auf, bevor der Patient 20 Jahre alt ist. Es ist keine pränatale Diagnose für diesen Zustand bekannt.

Es ist auch keine Heilung für diese Krankheit bekannt. Die Behandlung ist palliativ, das heißt, sie wirkt nur, um die Auswirkungen der Krankheit zu verringern, nicht um sie zu heilen. Auf der anderen Seite ist die Lebenserwartung relativ normal, obwohl dies von der Anzahl der betroffenen Organe und der medizinischen Versorgung abhängt.

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