SGLT2 (NATRIUMGLUCOSE-COTRANSPORTER) - BIOLOGIE - 2025

Die SGLT2 sind Proteine, die zur Familie der Transporter Natrium / Glucose SGLT gehören. Sie führen daher den aktiven Transport des Glucosemoleküls gegen einen Konzentrationsgradienten durch. Transport ist möglich, weil Energie aus Natrium-Cotransport (Symport) gewonnen wird.

In SGLT2 wird wie in allen Isoformen der SGLT-Familie eine Konformationsänderung im Protein induziert. Dies ist wichtig, um den Zucker auf die andere Seite der Membran zu verlagern. Dies ist möglich dank des von Natrium erzeugten Stroms und der Tatsache, dass es die notwendige Energie für den Transport liefert.

Der Glukosetransporter führt den Transport von Glukose und Natrium gegen seinen Konzentrationsgradienten durch. Von NuFS, San Jose State University, modifiziert von Wikimedia Commons.

Dieser Transporter kann im Gegensatz zu SGLT1 (Natrium-Glucose-Transportproteinen) nur Glucose transportieren. Die Transportkinetik ist jedoch in beiden Fällen ziemlich ähnlich.

SGLT2 wird hauptsächlich in den Zellen des proximalen Tubulus des Nierennephrons exprimiert und hat die Funktion, die im glomerulären Filtrat, das Urin produziert, enthaltene Glukose zu resorbieren.

Glukosetransport auf zellulärer Ebene

Glukose ist der Hauptzucker, durch den die meisten Zellen Energie erhalten, um verschiedene Stoffwechselprozesse auszuführen.

Da es sich um ein großes und hochpolares Monosaccharid handelt, kann es die Zellmembran nicht alleine passieren. Um zum Cytosol zu gelangen, sind Membrankomponenten erforderlich, die als Transporterproteine ​​bezeichnet werden.

Die bisher untersuchten und charakterisierten Glukosetransporter führen den Transport dieses Metaboliten durch verschiedene Transportmechanismen durch.

Diese Transporterproteine ​​gehören zu zwei Familien: GLUTs (Glucosetransporter) und SGLTs (Natrium / Glucose-Co-Transporter-Familie). GLUTs sind am Transport von Glucose durch erleichterte Diffusion beteiligt, während SGLTs den Monosaccharidtransport durch aktiven Transport durchführen.

Struktur von SGLT2

Nach der Analyse der Primärstruktur der Proteine ​​mittels komplementärer DNA-Bibliotheken (cDNA) weisen die Transporter beider Familien eine ähnliche Struktur auf.

Das heißt, 12 Transmembrandomänen im Fall von GLUTs und 14 Transmembrandomänen in SGLTs. Ebenso haben sie alle einen Glykosylierungspunkt an einem der Griffe, der zur extrazellulären Seite ausgerichtet ist.

SGLT2 ist ein integrales Protein, das vom SLC5A2-Gen kodiert wird und 672 Aminosäuren mit einer Struktur von 14 α-Helices aufweist. Mit anderen Worten, die Sekundärstruktur ist der der anderen Mitglieder der SGLT-Familie ziemlich ähnlich.

Von den 14 α-Helices, aus denen die dreidimensionale Struktur des Transporters besteht, sind fünf räumlich in der Mitte angeordnet, wobei eine der Seitenflächen jeder Helix mit hydrophoben Domänen angereichert ist, die zur Außenseite hin in Kontakt mit dem Transporter angeordnet sind hydrophober Kern der Membran.

Im Gegensatz dazu ist die an hydrophilen Rückständen reiche Innenfläche nach innen angeordnet und bildet eine hydrophile Pore, durch die die Substrate gelangen.

SGLT2-Funktionen

SGLT2 ist ein Transporter mit hoher Kapazität und niedriger Affinität, dessen Expression auf den proximalen Tubulus der Niere beschränkt ist und für eine 90% ige Glucosereabsorption verantwortlich ist.

Der Glucosetransport durch SGLT2 wird durch einen Symport-Mechanismus durchgeführt, dh Natrium und Glucose werden gegen einen Konzentrationsgradienten in die gleiche Richtung über die Membran transportiert. Die durch den elektrochemischen Gradienten gespeicherte Energie wird verwendet, um die Bewegung von Glucose gegen ihren Gradienten auszuführen.

Die Hemmung von SGLT2 ist mit einer Abnahme des Glukosespiegels und mit dem Verlust von Gewicht und Kalorien aufgrund der Beseitigung von Glukose im Urin verbunden.

SGLT2-Funktionen

Die Funktion dieses Transporters ist die Reabsorption von Glucose, er ist auch an der Reabsorption von Natrium und Wasser auf Nierenebene beteiligt.

Die Entdeckung der Aquaporine 2 und 6 im proximalen Tubulus und im Sammelröhrchen zeigt jedoch, dass eine umfassende Untersuchung der Mechanismen durchgeführt werden sollte, die an den Transportprozessen von Wasser und gelösten Stoffen im tubulären Epithel der Niere beteiligt sind.

GSLT2 ist nicht nur an der Absorption von Glukose beteiligt, sondern auch an der aktiven Absorption von Wasser durch die Niere. Von Henry Vandyke Carter (https://creativecommons.org/licenses/by-sa/4.0) aus Wikimedia Commons.

Nierenfunktion und SGLT2

Die Niere filtert ungefähr 180 Liter Flüssigkeit und 160-180 Gramm Glukose. Diese gefilterte Glukose wird in Höhe des proximalen Tubulus resorbiert, was bedeutet, dass dieser Zucker im Urin fehlt.

Dieser Prozess ist jedoch durch die Nierenschwelle für Glukose eingeschränkt. Es wurde vorgeschlagen, dass diese Transportgrenze die Aufrechterhaltung einer notwendigen Glukoseergänzung ermöglicht, wenn die verfügbaren Kohlenhydratkonzentrationen niedrig sind.

Dieser Mechanismus ist bei Diabetikern betroffen, da im Nephron funktionelle Veränderungen auftreten. Bei dieser Pathologie führt der Anstieg der Glukosekonzentrationen zu einer Sättigung der Transporter, was insbesondere zu Beginn der Krankheit zu Glukosurie führt.

Infolgedessen unterliegt die Niere Modifikationen oder Anpassungen, die zu Fehlfunktionen führen, darunter eine Erhöhung der Fähigkeit, Glukose zu transportieren.

Die Erhöhung der Kapazität für den Glukosetransport führt zu einer Erhöhung der Reabsorption auf der Ebene des Nierentubulus, und letztere hängt mit der Überexpression in der Anzahl und Aktivität der SGLT2-Transporter zusammen.

Parallel dazu tritt die Zunahme der Glucosereabsorption mit der Zunahme der NaCl-Reabsorption auf. Die Zunahme der Glukosereabsorption aufgrund der Tatsache, dass das Nephron erzwungen arbeitet, führt zu einer Zunahme der Größe und einem Entzündungszustand, der zur Entwicklung einer diabetischen Nephropathie führt.

Verweise

1. Bakris GL, Fonseca V., Sharma K., Wright E. Nieren-Natrium-Glukose-Transport: Rolle bei Diabetes mellitus und mögliche klinische Auswirkungen. Kidney Int. 2009; 75: 1272 & ndash; 1277.
2. DeFronzo RA, Hompesch M., Kasichayanula S., Liu X, Hong Y, Pfister M. et al. Charakterisierung der renalen Glukosereabsorption als Reaktion auf Dapagliflozin bei gesunden Probanden und Probanden mit Typ-2-Diabetes. Diabetes-Behandlung. 2013; 36 (10): 3169 & ndash; 3176.
3. Hediger MA, Rhoads DB. SGLT2 vermittelt die Glukosereabsorption in der Niere. Physiol Rev. 1994; 74: 993 & ndash; 1026.
4. Rahmoune H., Thompson PW, Ward J. M., Smith CD, Hong G., Brown J. Glucosetransporter in menschlichen proximalen Tubuluszellen der Niere, die aus dem Urin von Patienten mit nicht insulinabhängigem Diabetes isoliert wurden. Diabetes. 2005; 54 (12): 3427 & ndash; 3434.
5. Rieg T., Masuda T., Gerasimova M., Mayoux E., Platt K., Powell DR, et al. Ein Anstieg des SGLT1-vermittelten Transports erklärt die renale Glukosereabsorption während der genetischen und pharmakologischen SGLT2-Hemmung bei Euglykämie. Am J Physiol Renal Physiol. 2014; 306 (2): F188-193.
6. Vallon V., Gerasimova M., Rose MA, Masuda T., Satriano J., Mayoux E. et al. Der SGLT2-Inhibitor Empagliflozin reduziert das Nierenwachstum und die Albuminurie im Verhältnis zur Hyperglykämie und verhindert die glomeruläre Hyperfiltration bei diabetischen Akita-Mäusen. Am J Physiol Renal Physiol. 2014; 306 (2): F194-204.
7. Wells RG, Mohandas TK, Hediger MA. Lokalisierung des Na + / Glucose-Cotransporter-Gens SGLT2 auf menschlichem Chromosom 16 nahe dem Zentromer. Genomics. 1993; 17 (3): 787 & ndash; 789.
8. Wright, EM. Renaler Na (+) - Glukose-Cotransporter. Am J Physiol Renal Physiol. 2001; 280: F10-18.
9. Wright EM, Hirayama BA, Loo DF. Aktiver Zuckertransport bei Gesundheit und Krankheit. J Intern Med. 2007; 261: 32 & ndash; 43.