SYNTHESE VON LIPIDEN: TYPEN UND IHRE HAUPTMECHANISMEN - BIOLOGIE - 2025

Die Synthese von Lipiden besteht aus einer Reihe enzymatischer Reaktionen, bei denen kurzkettige Kohlenwasserstoffe zu längerkettigen Molekülen kondensiert werden, die anschließend unterschiedliche chemische Modifikationen erfahren können.

Lipide sind eine Klasse von sehr unterschiedlichen Biomolekülen, die von allen lebenden Zellen synthetisiert werden und auf mehrere Funktionen spezialisiert sind, die für die Aufrechterhaltung des zellulären Lebens wesentlich sind.

Einige Beispiele für gängige Lipide: Glycerophospholipide, Sterole, Glycerolipide, Fettsäuren, Sphingolipide und Prenole (Quelle: Der ursprüngliche Uploader war Lmaps in der englischen Wikipedia. / GFDL 1.2 (http://www.gnu.org/licenses/old-licenses/) fdl-1.2.html) via Commons, angepasst von Raquel Parada)

Lipide sind die Hauptkomponenten biologischer Membranen, was sie zu grundlegenden Molekülen für die Existenz von Zellen als von ihrer Umgebung isolierte Einheiten macht.

Einige Lipide haben auch spezielle Funktionen wie Pigmente, Cofaktoren, Transporter, Detergenzien, Hormone, intra- und extrazelluläre Botenstoffe, kovalente Anker für Membranproteine ​​usw. Daher ist die Fähigkeit, verschiedene Arten von Lipiden zu synthetisieren, entscheidend für das Überleben aller lebenden Organismen.

Diese große Gruppe von Verbindungen wird traditionell in verschiedene Kategorien oder Untergruppen eingeteilt: Fettsäuren (gesättigt und ungesättigt), Glyceride (Phosphoglyceride und neutrale Glyceride), Nicht-Glyceridlipide (Sphingolipide (Sphingomyeline und Glycolipide), Steroide und Wachse) und komplexe Lipide (Lipoproteine).

Arten von Lipiden und ihre Hauptsynthesemechanismen

Alle Reaktionssequenzen der Lipidbiosynthesewege sind endergonisch und reduktiv. Mit anderen Worten, sie alle verwenden ATP als Energiequelle und einen reduzierten Elektronenträger wie NADPH als reduzierende Leistung.

Als nächstes werden die Hauptreaktionen der Biosynthesewege der Haupttypen von Lipiden beschrieben, dh von Fettsäuren und Eicosanoiden, von Triacylglycerinen und Phospholipiden und von Sterolen (Cholesterin).

- Synthese von Fettsäuren

Fettsäuren sind aus Lipidsicht äußerst wichtige Moleküle, da sie Teil der wichtigsten Lipide in Zellen sind. Seine Synthese besteht entgegen der Meinung vieler Wissenschaftler in den ersten diesbezüglichen Studien nicht aus dem umgekehrten Weg seiner β-Oxidation.

Tatsächlich findet dieser Stoffwechselweg in verschiedenen Zellkompartimenten statt und erfordert die Beteiligung eines Drei-Kohlenstoff-Zwischenprodukts, das als Malonyl-CoA bekannt ist und für die Oxidation nicht erforderlich ist.

Malonyl-CoA. NEUROtiker / Public Domain

Darüber hinaus ist es eng verwandt mit den Sulfhydrylgruppen von Proteinen, die als Acylträgerproteine ​​bekannt sind (ACP, von englischen Acylträgerproteinen).

Im Allgemeinen ist die Synthese von Fettsäuren, insbesondere von langkettigen, ein sequentieller Prozess, bei dem vier Schritte in jeder "Umdrehung" wiederholt werden und während jeder Umdrehung eine gesättigte Acylgruppe erzeugt wird, die das Substrat für die nächste ist Dies beinhaltet eine weitere Kondensation mit einem neuen Malonyl-CoA-Molekül.

In jeder Umdrehung oder jedem Reaktionszyklus erstreckt sich die Fettsäurekette über zwei Kohlenstoffe, bis sie eine Länge von 16 Atomen (Palmitat) erreicht, wonach sie den Zyklus verlässt.

Malonyl-CoA-Bildung

Dieses Zwischenprodukt aus drei Kohlenstoffatomen wird dank der Wirkung eines Enzyms Acetyl-CoA-Carboxylase, das eine prothetische Gruppe von Biotin aufweist, die kovalent an das Enzym gebunden ist und an dieser Katalyse in beteiligt ist, irreversibel aus Acetyl-CoA gebildet Zwei schritte.

Bei dieser Reaktion wird eine von einem Bicarbonatmolekül (HCO3-) abgeleitete Carboxylgruppe in ATP-abhängiger Weise auf Biotin übertragen, wobei die Biotinylgruppe als "temporärer Transporter" des Moleküls fungiert, während es auf Acetyl-Coa übertragen wird. , Malonyl-CoA produzierend.

In der Fettsäuresynthesesequenz wird als Reduktionsmittel NADPH verwendet, und die aktivierenden Gruppen sind zwei Thiolgruppen (-SH), die Teil eines Multienzymkomplexes namens Fettsäuresynthase sind, der für die Katalyse am wichtigsten ist Synthetik.

Bei Wirbeltieren ist der Fettsäuresynthasekomplex Teil einer einzelnen großen Polypeptidkette, in der die 7 charakteristischen enzymatischen Aktivitäten des Synthesewegs sowie die zur Freisetzung der Zwischenprodukte am Ende des Endprodukts erforderliche hydrolytische Aktivität dargestellt sind Synthese.

Struktur des Fettsäuresynthaseenzyms (Quelle: Boehringer Ingelheim / CC BY-SA (https://creativecommons.org/licenses/by-sa/4.0) über Wikimedia Commons)

Die 7 enzymatischen Aktivitäten dieses Komplexes sind: Acylgruppentransporterprotein (ACP), Acetyl-CoA-ACP-Transacetylase (AT), β-Ketoacyl-ACP-Synthase (KS), Malonyl-CoA-ACP-Transferase (MT), β- Ketoacyl-ACP-Reduktase (KR), β-Hydroxyacyl-ACP-Dehydratase (HD) und Enoyl-ACP-Reduktase (ER).

Bevor die Kondensationsreaktionen zum Aufbau der Fettsäurekette auftreten können, werden die beiden Thiolgruppen im Enzymkomplex mit den Acylgruppen "geladen": Zunächst wird ein Acetyl-CoA auf die -SH-Gruppe von a übertragen Cystein im β-Ketoacyl-ACP-Synthase-Teil des Komplexes, eine Reaktion, die durch das Enzym Acetyl-CoA-ACP-Transacetylase (AT) katalysiert wird.

Anschließend wird eine Malonylgruppe von einem Malonyl-CoA-Molekül auf die -SH-Gruppe des Acylgruppentransporterteils (ACP) des Enzymkomplexes übertragen, eine Reaktion, die durch ein Malonyl-CoA-ACP-Transferase (MT) -Enzym katalysiert wird, das ebenfalls Es ist Teil des Fettsäuresynthasekomplexes.

Die Reihenfolge von vier Reaktionen für jede "Umdrehung" des Reaktionszyklus ist wie folgt:

1. Kondensation: Die "geladenen" Acetyl- und Malonylgruppen am Enzym kondensieren unter Bildung eines Acetoacetyl-ACP-Moleküls, das über eine -SH-Gruppe an die ACP-Einheit gebunden ist. In diesem Schritt wird ein CO2-Molekül durch β-Ketoacyl-ACP-Synthase hergestellt und katalysiert (die Acetylgruppe nimmt die "terminale Methyl" -Position des Acetoacetyl-ACP-Komplexes ein).
2. Reduktion der Carbonylgruppe: Die Carbonylgruppe an der C3-Position von Acetoacetyl-ACP wird reduziert, um D-β-Hydroxybutyryl-ACP zu bilden, eine Reaktion, die durch β-Ketoacyl-ACP-Reduktase katalysiert wird und NADPH als Elektronendonor verwendet.
3. Dehydratisierung: Die C2- und C3-Kohlenstoffe von D-β-Hydroxybutyryl-ACP enthalten keine Wassermoleküle und bilden eine Doppelbindung, die mit der Herstellung der neuen Verbindung trans -∆2-Butenoyl-ACP endet. Dieser Prozess wird durch ein β-Hydroxyacyl-ACP-Dehydratase (HD) -Enzym vermittelt.
4. Doppelbindungsreduktion: Die Doppelbindung der im Dehydratisierungsschritt gebildeten Verbindung wird gesättigt (reduziert), um durch die durch das Enzym Enoyl-ACP-Reduktase (ER) katalysierte Reaktion, die auch NADPH als Reduktionsmittel verwendet, Butyryl-ACP zu ergeben .

Synthesereaktionen finden statt, bis ein Palmitatmolekül (16 Kohlenstoffatome) gebildet wird, das aus dem Enzymkomplex hydrolysiert und als möglicher Vorläufer für Fettsäuren mit längeren Ketten freigesetzt wird, die durch Elongationssysteme erzeugt werden. von Fettsäuren im glatten Teil des endoplasmatischen Retikulums und in den Mitochondrien.

Die anderen Modifikationen, die diese Moleküle erfahren können, wie beispielsweise Entsättigungen, werden durch verschiedene Enzyme katalysiert, die im Allgemeinen im glatten endoplasmatischen Retikulum auftreten.

- Synthese von Eicosanoiden

Eicosanoide sind zelluläre Lipide, die als "kurzreichweitige" Botenmoleküle fungieren und von einigen Geweben produziert werden, um mit Zellen in ihren Nachbargeweben zu kommunizieren. Diese Moleküle werden aus mehrfach ungesättigten Fettsäuren mit 20 Kohlenstoffatomen synthetisiert.

Prostaglandine

In Reaktion auf eine hormonelle Stimulation greift das Enzym Phospholipase A Membranphospholipide an und setzt Arachidonat aus dem 2-Kohlenstoff-Glycerin frei. Diese Verbindung wird dank eines Enzyms des glatten endoplasmatischen Retikulums mit bifunktioneller Aktivität in Prostaglandine umgewandelt: Cyclooxygenase (COX) oder Prostaglandin-H2-Synthase.

Thromboxane

Prostaglandine können dank der in Blutplättchen (Thrombozyten) vorhandenen Thromboxansynthase in Thromboxane umgewandelt werden. Diese Moleküle sind an den ersten Schritten der Blutgerinnung beteiligt.

- Synthese von Triacylglycerinen

Fettsäuren sind essentielle Moleküle für die Synthese anderer komplexerer Verbindungen in Zellen, wie Triacylglycerine oder Membranlipide Glycerophospholipide (Prozesse, die vom zellulären Stoffwechselbedarf abhängen).

Tiere produzieren Triacylglycerine und Glycerophospholipide aus zwei üblichen Vorläufern: Fettacyl-CoA und L-Glycerin-3-phosphat. Fettacyl-CoA wird durch die Acyl-CoA-Synthetasen hergestellt, die an der β-Oxidation beteiligt sind, während L-Glycerin-3-phosphat durch Glykolyse und durch die Wirkung von zwei alternativen Enzymen erhalten wird: Glycerin-3-phosphat Dehydrogenase und Glycerinkinase.

Triacylglycerine entstehen durch die Reaktion zwischen zwei Molekülen Fettacyl-CoA und einem Molekül Diacylglycerin-3-phosphat; Diese Transferreaktionen werden durch spezifische Acyltransferasen katalysiert.

Bei dieser Reaktion wird anfänglich Phosphatidsäure hergestellt, die durch ein Enzym Phosphatidsäurephosphatase unter Bildung von 1,2-Diacylglycerin dephosphoryliert wird, das wiederum ein drittes Molekül Fettacyl-CoA aufnehmen kann, das Triacylglycerin produziert.

- Phospholipidsynthese

Phospholipide sind sehr variable Moleküle, da durch die Kombination von Fettsäuren und verschiedenen "Kopf" -Gruppen mit dem sie charakterisierenden Glycerin- (Glycerophospholipide) oder Sphingosin- (Sphingolipid) Gerüst viele verschiedene gebildet werden können.

Der allgemeine Aufbau dieser Moleküle erfordert die Synthese des Glycerin- oder Sphingosinrückgrats, die Vereinigung mit den entsprechenden Fettsäuren entweder durch Veresterung oder Amidierung, die Addition einer hydrophilen "Kopf" -Gruppe über eine Phosphodiesterbindung und gegebenenfalls die Änderung oder den Austausch der letzteren Gruppen.

Bei Eukaryoten findet dieser Prozess im glatten endoplasmatischen Retikulum und auch in der inneren Mitochondrienmembran statt, wo sie unbegrenzt verbleiben können oder von wo aus sie an andere Orte verlagert werden können.

Reaktionsschritte

Die ersten Schritte der Glycerophospholipidsynthesereaktion entsprechen denen der Herstellung von Triacylglycerinen, da ein Glycerin-3-phosphat-Molekül an den Kohlenstoffen 1 und 2 zu zwei Fettsäuremolekülen verestert wird und Phosphatidsäure bildet. Es ist üblich, Phospholipide zu finden, deren Fettsäuren im C1 gesättigt und im C2 des Glycerins ungesättigt sind.

Phosphatidsäure kann auch durch Phosphorylierung eines bereits synthetisierten oder "recycelten" Diacylglycerinmoleküls hergestellt werden.

Die polaren "Kopf" -Gruppen dieser Moleküle werden durch Phosphodiesterbindungen gebildet. Das erste, was passieren muss, damit dieser Prozess korrekt abläuft, ist die "Aktivierung" einer der am Prozess beteiligten Hydroxylgruppen durch Bindung an ein Nukleotid wie Cytidindiphosphat (CDP), das von der anderen Gruppe nukleophil verdrängt wird. Hydroxyl, das an der Reaktion beteiligt ist.

Wenn dieses Molekül an Diacylglycerin bindet, wird CDP-Diacylglycerin (die "aktivierte" Form der Phosphatidsäure) gebildet, dies kann jedoch auch an der Hydroxylgruppe der "Kopf" -Gruppe auftreten.

Im Fall von Phosphatidylserin wird beispielsweise Diacylglycerin durch Kondensation des Phosphatidsäuremoleküls mit einem Cytidintriphosphat (CTP) -Molekül aktiviert, wobei CDP-Diacylglycerin gebildet und ein Pyrophosphat eliminiert wird.

Wenn ein CMP-Molekül (Cytidinmonophosphat) durch einen nukleophilen Angriff der Serinhydroxylgruppe oder der Hydroxylgruppe am 1-Kohlenstoff von Glycerin-3-phosphat, Phosphatidylserin oder Phosphatidylglycerin-3-phosphat verdrängt wird, aus dem der Phosphatmonoester freigesetzt werden kann und Phosphatidylglycerin produzieren.

Beide auf diese Weise hergestellten Moleküle dienen als Vorläufer für andere Membranlipide, die häufig Biosynthesewege miteinander teilen.

- Synthese von Cholesterin

Cholesterin ist ein essentielles Molekül für Tiere, das von ihren Zellen synthetisiert werden kann, daher ist es in der täglichen Ernährung nicht essentiell. Dieses Molekül mit 27 Kohlenstoffatomen wird aus einem Vorläufer hergestellt: Acetat.

Dieses komplexe Molekül wird in vier Hauptstufen aus Acetyl-CoA gebildet:

1. Kondensation von drei Acetateinheiten zu Mevalonat, einem 6-Kohlenstoff-Zwischenmolekül (zuerst wird ein Molekül Acetoacetyl-CoA mit zwei Acetyl-CoA (Thiolaseenzym) und dann ein weiteres β-Hydroxy-β-methylglutaryl-CoA ( HMG-CoA) (HMG-CoA-Synthetaseenzym) Mevalonat wird aus HMG-CoA und dank des Enzyms HMG-CoA-Reduktase gebildet.
2. Umwandlung von Mevalonat in Isopreneinheiten. Die ersten 3 Phosphatgruppen werden von 3 ATP-Molekülen auf das Mevalonat übertragen. Eines der Phosphate geht zusammen mit der benachbarten Carbonylgruppe verloren und es entsteht ∆3-Isopentenylpyrophosphat, das unter Bildung von Dimethylallylpyrophosphat isomerisiert wird
3. Polymerisation oder Kondensation von 6 C 5 -Isopreneinheiten unter Bildung von C 30 Squalen (ein lineares Molekül).
4. Cyclisierung von Squalen unter Bildung der 4 Ringe des steroidalen Cholesterinkerns und der anschließenden chemischen Veränderungen: Oxidation, Migration und Eliminierung von Methylgruppen usw., wodurch Cholesterin entsteht.

Verweise

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