WACHSTUMSHORMON (SOMATOTROPIN): STRUKTUR, FUNKTIONEN - BIOLOGIE - 2025

Das Somatotropin (STH) oder Wachstumshormon (kurz GH) ist ein relativ kleines Protein, das auf der Ebene der Adenohypophyse produziert wird und an Entwicklungsprozessen, dem longitudinalen Wachstum des Organismus und der Kontrolle verschiedener Stoffwechselprozesse beteiligt ist.

Es ist ein nicht glandotropes Hormon. Die glandotropen Hormone der Hypophyse üben ihre Wirkung durch die Modifikation der Synthese und Freisetzung anderer Hormone aus, die in anderen endokrinen Drüsen in der Peripherie des Organismus produziert werden.

Hormonmodifikation in der Hypophyse (Quelle: Dubaele / Public Domain, via Wikimedia Commons)

Glandotrope Hormone sind beispielsweise Adrenocorticotropin (ACTH), Gonadotropine (FSH und LH) und Schilddrüsen-stimulierendes Hormon (TSH).

Nicht-glandotrope Hormone ihrerseits, zu denen Prolaktin und Wachstumshormon gehören, wirken ohne die Hilfe einer anderen endokrinen Drüse, da sie ihre Wirkung direkt auf die Zielzellen ausüben, deren Aktivitäten sie regulieren.

Struktur

Wachstumshormon ist ein relativ kleines Protein, das in mehreren Isoformen vorkommt. Die Hauptisoform besteht aus etwa 191 Aminosäuren, hat ein Molekulargewicht von 22 kDa und stammt von einem längeren Vorläuferpeptid (Prä-GH) von 28 kDa, das ebenfalls sekretiert wird, aber keine physiologischen Funktionen aufweist.

In seiner Struktur scheint Somatotropin evolutionär homolog zu Prolaktin und Chorion-Somatomamotropin (CS) zu sein, wobei letzteres in der Plazenta produziert wird. Die Ähnlichkeit ist so groß, dass die drei eine hormonelle Familie bilden.

Ungefähre Struktur des Wachstumshormons (Quelle: Роман Беккер, via Wikimedia Commons)

Die Sekundärstruktur von Somatotropin zeigt 4 stabilisierte Alpha-Helices mit zwei Disulfidbrücken, deren Konfiguration für die Wechselwirkung des Hormons mit seinem Rezeptor erforderlich ist.

Eine Tatsache in Bezug auf die Struktur, die hervorgehoben werden sollte, wird durch die Tatsache dargestellt, dass die Wachstumshormone verschiedener Arten zwar bemerkenswerte Ähnlichkeiten mit dem Menschen aufweisen, jedoch nur letztere und Primaten Wirkungen ausüben signifikant beim Menschen.

Eigenschaften

Die Funktionen von Somatotropin werden üblicherweise als solche beschrieben, die mit der Entwicklung und dem Wachstum des Organismus verbunden sind. Auch diejenigen, die mit dem Stoffwechsel verbunden sind, einschließlich der Veränderungen des Lipid- und Glukosestoffwechsels, die durch das Hormon gefördert werden.

Wachstumsfunktionen können jedoch auch als metabolisch angesehen werden, da sie anabole Funktionen beinhalten, die mit der Proteinsynthese verbunden sind, was einige andere Funktionen ohne direkte Assoziation mit dem Metabolismus, wie die Zellproliferation, nicht ausschließt.

Einige der Funktionen oder Wirkungen von Somatotropin werden von diesem Hormon direkt auf sein weißes Gewebe ausgeübt, aber viele von ihnen werden von einigen anderen Substanzen ausgeführt, deren Synthese und Freisetzung durch Wachstumshormon stimuliert werden.

IGF-Synthese

Die erste Wirkungslinie von Somatotropin ist genau die Synthese dieser Substanzen, die als insulinähnliche Wachstumsfaktoren (IGF) bekannt sind, von denen die Typen 1 und 2 identifiziert wurden. Sie werden als IGF1 (die wichtigsten) bezeichnet ) und IGF2, entsprechend ihrem Akronym in Englisch.

Diese Faktoren waren ursprünglich als Mediatoren der Aktivität von Somatotropin oder Somatomedinen C (IGF1) und A (IGF2) oder auch als nicht unterdrückbare insulinähnliche Aktivität (NSILA) bekannt und werden noch immer als solche bezeichnet. Sie werden von vielen Zelltypen synthetisiert, aber hauptsächlich in der Leber produziert.

Die Wirkungen von STH und IGF1 sind sehr unterschiedlich. Einige werden von jeder dieser Substanzen unabhängig voneinander ausgeübt, manchmal in Verbindung und synergistisch, und manchmal wirken sie antagonistisch.

Wachstumsinduktion

Dies ist eine der wichtigsten Aktionen, die durch Somatotropin gefördert werden, jedoch in Verbindung mit IGF1 durchgeführt werden. Obwohl beide das Wachstum zahlreicher Körpergewebe induzieren, wirkt sich dies am stärksten auf das Skelettwachstum aus.

Dieses Endergebnis wird durch verschiedene Effekte erzeugt, die durch das Hormon und IGF1 induziert werden. Dazu gehören die erhöhte Proteinablagerung durch chondrozytische und osteogene Zellen, die höhere Reproduktionsrate dieser Zellen und die Umwandlung von Chondrozyten in osteogene Zellen; All dies führt zur Ablagerung von neuem Knochen.

Während des Wachstums und der Entwicklung des Organismus und vor dem Schließen der knöchernen Epiphysen wird neuer Knorpel in den Epiphysen abgelagert, gefolgt von seiner Umwandlung in neuen Knochen, wodurch die Diaphysen verlängert und die Epiphysen getrennt werden.

Der fortschreitende Verbrauch von Epiphysenknorpel erschöpft ihn und der Knochen kann nicht weiter wachsen. In der späten Adoleszenz verschmelzen dann die Diaphyse und die Epiphyse an jedem Ende, und das Längenwachstum der langen Knochen verlangsamt sich und hört schließlich auf.

Ein zweiter Mechanismus könnte die erhöhte Dicke der Knochen erklären. Die periostalen Osteoblasten lagern neuen Knochen auf dem alten ab, und die Osteoklasten eliminieren den alten Knochen. Wenn die Abscheidungsrate die Entfernungsrate überschreitet, nimmt die Dicke zu.

Da das Wachstumshormon eine intensive Stimulation auf die Osteoblasten ausübt, kann die Dicke der Knochen unter ihren Auswirkungen weiter zunehmen, obwohl sich ihre Länge aufgrund des Verschlusses der Epiphysen nicht mehr ändert.

Verbesserung der Proteinablagerung in Geweben

Dieser Effekt kann durch verschiedene Mechanismen erreicht werden: erhöhter Aminosäuretransport durch Zellmembranen, erhöhte RNA-Translation auf Ribosomenebene, erhöhte Transkription von DNA zu RNA im Kern und verringerte Protein- und Aminosäurekatabolismus.

Andere Stoffwechselaktionen

Im Fettgewebe fördert das Wachstumshormon die Lipolyse und die Freisetzung von Fettsäuren in den Blutkreislauf, wodurch die Konzentration in Körperflüssigkeiten erhöht wird. Gleichzeitig begünstigt es die Umwandlung von Fettsäuren in Acetyl-Coenzym A und deren Verwendung als Energiequelle in allen Geweben.

Die Stimulierung der Verwendung von Fetten führt zusammen mit der Anreicherung von Proteinen aufgrund ihrer anabolen Wirkung zu einer Zunahme des mageren Gewebes.

Die Zunahme der Fettmobilisierung kann so hoch sein, dass die Leber große Mengen an Acetessigsäure produziert, was zu Ketose führt und eine Fettleber entstehen kann.

In Bezug auf den Kohlenhydratstoffwechsel umfassen die Wirkungen von Somatotropin eine verringerte Glukoseaufnahme in Fett- und Skelettmuskelgewebe, eine erhöhte Glukoseproduktion in der Leber und eine erhöhte Insulinsekretion.

Alle diese Effekte werden als diabetogen bezeichnet, und eine hohe Wachstumshormonsekretion kann die Stoffwechselstörungen reproduzieren, die mit nicht insulinabhängigem Typ-II-Diabetes einhergehen.

Andere Funktionen

Die anabolen und mitogenen Wirkungen von GH und IGF1 manifestieren sich auch im Wachstum und in der Funktion von Herz, Leber, Milz, Schilddrüse, Thymus und Zunge. Das Hormon kann zur Hautverdickung, zur Stimulation der Schweißdrüsen und zum Haarwachstum beitragen.

In den Nieren erhöht es die glomeruläre Filtrationsrate und die Synthese von Calcitriol, was nicht nur das Wachstum, sondern auch die Knochenmineralisierung begünstigt. Es fördert auch die Erythropoese und Fibrinogensynthese sowie die Immunantwort durch Stimulation von T-Lymphozyten und Makrophagen.

Rezeptoren für Somatotropin

Die Wirkungen von Somatotropin, einschließlich der Förderung der Synthese von Insulin-ähnlichen Wachstumsfaktoren, werden durch seine Bindung an spezifische Rezeptoren vermittelt, die auf Zielzellmembranen exprimiert werden.

Es gibt zwei Formen dieser Rezeptoren, von denen die zweite eine kurze (verkürzte) Variante der ersten ist; eine verkürzte Form, die die Funktion des langen Rezeptors hemmt, und wenn er überexprimiert wird, würde dies zu einer Gewebeunempfindlichkeit gegenüber dem Hormon führen.

Der lange Rezeptor besteht aus 638 Aminosäuren und hat eine extrazelluläre Domäne von 250, eine Transmembran-Alpha-Helix von etwa 38 und eine intrazelluläre Domäne von 350 Aminosäuren. Jedes Somatotropinmolekül bindet an zwei Rezeptormoleküle und verursacht eine sogenannte Rezeptordimerisierung.

Diese Dimerisierung aktiviert JAK2-Proteinkinasen, die sich an den intrazellulären Enden jedes Rezeptormonomers befinden, und diese aktiven Kinasen phosphorylieren andere Substrate wie STAT5 und den Somatotropinrezeptor selbst.

Phosphorylierte STAT5-Moleküle werden ebenfalls dimerisiert, wodurch sie hochpräzise Regulatoren der Genexpression und Proteinsynthese sind.

Produktion

Somatotropin wird auf der Ebene der somatotropen Zellen der Adenohypophyse synthetisiert. Diese Zellen sind intensiv mit sauren Substanzen angefärbt, weshalb sie auch als acidophil bezeichnet werden. Zusammen sind sie die am häufigsten vorkommende Zellgruppe in der Drüse, da sie 50% der insgesamt 5 verschiedenen Typen ausmachen.

Auf dem langen Arm des menschlichen Chromosoms 17 befindet sich ein genetischer Komplex von 5 Genen, der für die verschiedenen Isoformen des Wachstumshormons und des menschlichen Chorion-Somatomamotropins (hCS) kodiert.

Eines davon ist hGH-N oder normal, das die am häufigsten vorkommende Form des menschlichen Wachstumshormons codiert, nämlich das erwähnte 22 kDa, das 75% des gesamten zirkulierenden Wachstumshormons ausmacht.

Seine Messenger-RNA wird "gespleißt", um eine kleinere Form des Hormons, 20 kDa, zu produzieren, dem die Aminosäurereste 32-46 fehlen und die 10% ausmachen.

Ein zweites Gen (hGH-V) wird hauptsächlich in der Plazenta exprimiert und codiert eine Variante von hGH, von der während der Schwangerschaft nur signifikante Mengen im Kreislauf auftreten. Die anderen 3 Gene codieren Isoformen von menschlichem Chorion-Somatomamotropin.

Freisetzung

Sowohl die Synthese als auch die Sekretion oder Freisetzung von Wachstumshormon werden durch stimulierende und hemmende Faktoren dieser Funktionen reguliert.

Stimulierende Einflüsse

Zu den wichtigsten humoralen Einflüssen, die die Synthese und Sekretion von Somatotropin stimulieren, gehören die Peptide GHRH (Wachstumshormon freisetzendes Hormon) und Ghrelin.

Wachstumshormon freisetzendes Hormon (GHRH) ist ein hypothalamisches Peptid, das in zwei Varianten von 40 bzw. 44 Aminosäuren vorliegt. Es führt in somatotrophen Zellen zur Synthese von cAMP und zur Aktivierung des für Wachstumshormon spezifischen Transkriptionsfaktors PIT1.

Ghrelin ist ein endogenes Wachstumshormon-Sekretagogum. Es ist ein Peptid mit etwa 28 Aminosäuren, das auf der Ebene des Hypothalamus und im Magen synthetisiert wird. Es wirkt synergistisch mit GHRH, dessen Freisetzung es fördert, und hemmt gleichzeitig die von Somatostatin. Es wirkt über Rezeptoren, die Phospholipase C aktivieren.

Einige Stoffwechselparameter wie Hypoglykämie, niedrige Spiegel an freien Fettsäuren im Blut und hohe Konzentrationen an Aminosäuren sind wichtige Stimuli für die Sekretion von Wachstumshormon.

Andere Stimulanzien, die zählen, umfassen akuten Stress, Körperbelastung, Schmerzen, Sexualsteroide (Pubertät), Dopamin, α2-Rezeptorstimulation, Acetylcholin, Galanin, Serotonin und β-Endorphin.

Hemmende Einflüsse

Dazu gehören Somatostatin oder Wachstumshormon-Freisetzungshemmer (GHRIH) und negatives Feedback.

Somatostatin ist ein hypothalamisches Peptid mit 14 Aminosäuren, das die Sekretion, aber nicht die Synthese von Wachstumshormon hemmt. Eine lange Variante von 28 Aminosäuren wird im Magen-Darm-Trakt synthetisiert. Beide Varianten binden an denselben Rezeptor und hemmen die cyclische AMP-Synthese.

In Bezug auf negative Rückkopplungen hemmt freigesetztes GH durch autokrine Wirkung seine eigene nachfolgende Freisetzung. IGF1 hemmt das Wachstumshormon freisetzende Hormon im Hypothalamus und stimuliert Somatostatin, während es die GH-Synthese in der Hypophyse hemmt.

Einige Stoffwechselparameter wie Hyperglykämie, hohe Plasmaspiegel an freien Fettsäuren und niedrige Aminosäurespiegel hemmen die Somatotropinsekretion.

Inhibitoren sind auch Erkältung, chronischer Stress, Adipositas, Progesteron, Schilddrüsenhormonmangel, Cortisoldefizite oder -überschüsse und die Stimulation des adrenergen β2-Rezeptors.

Dosis

Die therapeutische Verwendung von biosynthetisiertem Wachstumshormon ist zur Behandlung von Zuständen angezeigt, bei denen ein Mangel an Sekretion nachgewiesen wurde, bei Hypophysen-Zwergwuchs und bei kleinen Kindern aufgrund des Turner-Syndroms.

Die Verabreichung erfolgt in Form einer injizierbaren Lösung, die aus einem Fläschchen rekonstruiert wurde, das ein Lyophilisat mit 40 IE des Biosynthesehormons enthält, und dem die zugehörigen 2 ml 0,9% ige Natriumchloridlösung zugesetzt werden.

Bei Wachstumshormonmangel bei Kindern werden zwischen 0,07 und 0,1 IE / kg Körpergewicht pro Tag empfohlen. Beim Turner-Syndrom 0,14 IE / kg Körpergewicht pro Tag. Bei Wachstumshormonmangel bei Erwachsenen: 0,018 bis 0,036 IE / kg Körpergewicht pro Tag.

Effekte bearbeiten

Die therapeutische Verabreichung von Wachstumshormon kann von einigen nachteiligen Nebenwirkungen wie offener Überempfindlichkeit durch generalisierte Urtikaria, Nüchternhypoglykämie, Entzündung an der Injektionsstelle und vorübergehenden Kopfschmerzen begleitet sein.

Die Entwicklung einer bestimmten gutartigen intrakraniellen Hypertonie wurde beschrieben, häufiger bei Kindern und weniger bei Erwachsenen.

In Bezug auf den Kohlenhydratstoffwechsel wurde bei Patienten, die eine Behandlung mit Wachstumshormon erhalten, über die Entwicklung von Diabetes mellitus berichtet.

In Bezug auf den Bewegungsapparat gibt es Hinweise auf eine entzündliche Myositis mit Myalgie und Muskelschwäche, die nicht durch das Hormon, sondern möglicherweise durch das in der Formel als Konservierungsmittel verwendete Metacresol hervorgerufen wird.

Über Gynäkomastie, Anämie und akute Pankreatitis wurde berichtet.

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