Beta-Amyloid (AB) oder Beta-Amyloid-Peptid (ABP) ist die Bezeichnung für Peptide mit 39-43 Aminosäuren und einem Molekulargewicht zwischen 4 und 6 kDa, die das Produkt des Metabolismus von Amyloid-Vorläuferprotein (APP) bei der Verarbeitung sind auf dem amyloidogenen Weg.
Der Begriff Amyloid (stärkeähnlich) bezieht sich auf die Tatsache, dass die Ablagerungen dieses Proteins den Stärkekörnern ähneln, die zuerst in Reservepflanzengeweben gesehen wurden. Heute wird der Begriff mit Peptiden und Proteinen assoziiert, die eine bestimmte Fasermorphologie im Nervensystem annehmen.
Struktur des Beta-Amyloid-Peptids (Eigene Arbeit, über Wikimedia Commons)
Das ABP entspricht dem C-terminalen Transmembransegment des APP-Proteins. Das für APP kodierende Gen befindet sich auf Chromosom 21 und wird alternativ gespleißt, was zu verschiedenen Isoformen des Proteins führt.
Die verschiedenen Varianten oder Isoformen werden im gesamten Körper exprimiert. Die vorherrschende Gehirnisoform ist eine, der die Serinprotease-Hemmdomäne fehlt.
Kleine Mengen ABP spielen eine wichtige Rolle bei der neuronalen Entwicklung und bei der Regulation der cholinergen Übertragung, die für das Zentralnervensystem essentiell ist. Seine Häufigkeit hängt von einem Gleichgewicht zwischen Synthese und Abbau ab, das enzymatisch gesteuert wird.
Ein wichtiger Teil der pathophysiologischen Marker der angeborenen und späten Alzheimer-Krankheit hängt mit ABP zusammen, insbesondere mit der Bildung seniler Plaques aufgrund ihrer übermäßigen Ablagerung in neuronalen Zellen, der Bildung von fibrillären Verwicklungen oder Verwicklungen und der synaptischen Degeneration.
Ursprung
ABP stammt aus der enzymatischen Spaltung des APP-Vorläuferproteins, das in hohen Konzentrationen im Gehirn exprimiert wird und auf komplexe Weise schnell metabolisiert wird.
Dieses Protein gehört zur Familie der Typ-1-Transmembranglykoproteine und hat offenbar die Funktion, als vesikulärer Rezeptor für das Motorprotein Kinesin I zu fungieren. Es ist auch an der Regulation von Synapsen, dem neuronalen Transport und dem zellulären Export von Eisenionen beteiligt.
Das APP-Protein wird im endoplasmatischen Retikulum synthetisiert, glykosyliert und zur anschließenden Verpackung in Transportvesikeln, die es an die Plasmamembran abgeben, an den Golgi-Komplex gesendet.
Es hat eine einzelne Transmembrandomäne, ein langes N-terminales Ende und einen kleinen intrazellulären C-terminalen Teil. Es wird auf zwei verschiedene Arten enzymatisch verarbeitet: auf nichtamyloidogenem und auf amyloidogenem Weg.
Auf dem nichtamyloidogenen Weg wird das APP-Protein durch Membran-α- und -γ-Sekretasen gespalten, die ein lösliches Segment und das Transmembranfragment schneiden und den C-terminalen Teil freisetzen, der wahrscheinlich in Lysosomen abgebaut wird. Es soll nicht amyloidogen sein, da in keinem Abschnitt das vollständige ABP-Peptid entsteht.
Der amyloidogene Weg beinhaltet im Gegensatz dazu auch die sequentielle Wirkung der BACE1-β-Sekretase und des γ-Sekretasekomplexes, die ebenfalls integrale Membranproteine sind.
Die durch α-Sekretase induzierte Spaltung setzt ein als sAPPα bekanntes Proteinfragment von der Zelloberfläche frei, wobei ein Segment von weniger als 100 Aminosäuren vom C-Terminus in die Membran eingefügt bleibt.
Dieser Membranteil wird durch β-Sekretase gespalten, deren Produkt vom γ-Sekretasekomplex mehrfach verarbeitet werden kann, wobei Fragmente unterschiedlicher Länge (von 43 bis 51 Aminosäuren) entstehen.
Die verschiedenen Peptide erfüllen unterschiedliche Funktionen: Einige können in den Zellkern übertragen werden und spielen eine Rolle bei der genetischen Regulation. andere scheinen am Transport von Cholesterin durch die Membran beteiligt zu sein, während andere an der Bildung von Plaques oder Klumpen beteiligt sind, die für die neuronale Aktivität toxisch sind.
Struktur
Die primäre Aminosäuresequenz des AB-Peptids wurde 1984 durch Untersuchung der Komponenten von Amyloid-Plaques von Patienten mit Alzheimer-Krankheit entdeckt.
Da der γ-Sekretasekomplex in den von der β-Sekretase freigesetzten Segmenten promiskuitive Schnitte machen kann, gibt es eine Vielzahl von ABP-Molekülen. Da ihre Struktur nicht mit üblichen Methoden kristallisiert werden kann, wird angenommen, dass sie zur Klasse der intrinsisch unstrukturierten Proteine gehören.
Modelle, die aus Studien mit Kernspinresonanz (NMR) abgeleitet wurden, haben gezeigt, dass viele der AB-Peptide eine Sekundärstruktur in Form einer α-Helix aufweisen, die sich je nach Umgebung zu kompakteren Formen entwickeln kann.
Da etwa 25% der Oberfläche dieser Moleküle einen starken hydrophoben Charakter haben, ist es üblich, semistabile Spulen zu beobachten, die zu β-gefalteten Konformationen führen, die eine grundlegende Rolle bei den Aggregationszuständen solcher Peptide spielen.
Toxizität
Die neurotoxischen Wirkungen dieser Proteine sind sowohl mit löslichen Formen als auch mit unlöslichen Aggregaten verbunden. Die Oligomerisierung erfolgt intrazellulär und größere Konglomerate sind die wichtigsten Elemente bei der Bildung seniler Plaques und neurofibrillärer Verwicklungen, wichtige Marker für Neuropathologien wie die Alzheimer-Krankheit.
Struktur von ABP-Fasern (Boku wa Kage, über Wikimedia Commons)
Mutationen in den APP-Genen sowie in den Genen, die die an seiner Verarbeitung beteiligten Sekretasen codieren, können massive Ablagerungen des AB-Peptids verursachen, die zu verschiedenen Amyloidopathien führen, einschließlich der niederländischen Amyloidopathie.
Die Beteiligung von ABP an der Freisetzung von Mediatoren der Entzündungsreaktion und freien Radikalen, die schädliche Auswirkungen auf das Zentralnervensystem haben, indem sie die Kaskaden des Zelltods auslösen, wurde hervorgehoben. Es verursacht auch neuronales Überwachsen, induziert oxidativen Stress und fördert die Aktivierung von Gliazellen.
Einige Formen des Peptids AB verursachen die Bildung von Salpetersäure und den übermäßigen Zustrom von Calciumionen in Zellen, indem sie die Expression von Ryanodinrezeptoren in Neuronen erhöhen, was schließlich mit dem Zelltod endet.
Seine Akkumulation in den zerebralen Blutgefäßen ist als Cerebro-Amyloid-Angiopathie bekannt und ist durch Vasokonstriktion und Verlust des Gefäßtonus gekennzeichnet.
Daher schwächt die Akkumulation von ABP in hohen Konzentrationen zusätzlich zu seiner Neurotoxizität den Blutfluss der Gehirnstruktur und beschleunigt die neuronale Fehlfunktion.
Da das ABP-Vorläuferprotein auf Chromosom 21 kodiert ist, leiden Patienten mit Down-Syndrom (die eine Trisomie auf diesem Chromosom haben), wenn sie ein fortgeschrittenes Alter erreichen, eher an AB-Peptid-bedingten Erkrankungen.
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