ADENYLATCYCLASE: EIGENSCHAFTEN, TYPEN, FUNKTIONEN - BIOLOGIE - 2025

Die Adenylatcyclase oder Adenylylcyclase ist das Enzym, das für die Umwandlung von ATP verantwortlich ist, einem Molekül hoher Energie in cyclischem AMP, einem wichtigen Signalmolekül, das verschiedene zyklisch AMP-abhängige Proteine ​​mit wichtigen physiologischen Funktionen aktiviert.

Seine Aktivität wird durch verschiedene Faktoren gesteuert, wie zum Beispiel die konzertierte Wirkung von Hormonen, Neurotransmittern und anderen regulatorischen Molekülen unterschiedlicher Natur (zweiwertige Calciumionen und G-Proteine, um nur einige zu nennen).

Adenylatcyclase-Diagramm (Quelle: User Bensaccount auf en.wikipedia über Wikimedia Commons)

Die Hauptbedeutung dieses Enzyms liegt in der Bedeutung des von ihm katalysierten Reaktionsprodukts, zyklisches AMP, da es an der Kontrolle vieler zellulärer Phänomene im Zusammenhang mit Metabolismus und Entwicklung sowie an der Reaktion auf verschiedene externe Reize beteiligt ist.

In der Natur verwenden sowohl einzellige Organismen (relativ einfach) als auch große und komplexe mehrzellige Tiere cyclisches AMP als zweiten Botenstoff und damit die Enzyme, die es produzieren.

Phylogenetische Studien belegen, dass diese Enzyme vor der Trennung von Eubakterien und Eukaryoten von einem gemeinsamen Vorfahren stammen, was darauf hindeutet, dass cyclisches AMP unterschiedliche Funktionen hatte, möglicherweise im Zusammenhang mit der ATP-Produktion.

Eine solche Aussage kann akzeptiert werden, da die durch Adenylatcyclase katalysierte Reaktion leicht reversibel ist, was an der Gleichgewichtskonstante für die ATP-Synthese zu erkennen ist (K eq ≈ 2,1 ± 0,2 10 -9 M 2).

Eigenschaften und Struktur

Die meisten eukaryotischen Adenylatcyclaseenzyme sind mit der Plasmamembran assoziiert, aber in Bakterien und Säugetierspermien werden sie als lösliche Proteine ​​im Cytosol gefunden.

In Hefen und einigen Bakterien sind sie periphere Membranproteine, während sie in bestimmten Amöbenarten Moleküle mit einem einzigen Transmembransegment sind.

Strukturelle Eigenschaften

Es handelt sich um Proteine ​​aus großen Polypeptidketten (mit mehr als 1.000 Aminosäureresten), die die Plasmamembran zwölfmal durch zwei Regionen durchqueren, die aus sechs Transmembrandomänen mit Alpha-Helix-Konformation bestehen.

Jede Transmembranregion ist durch eine große cytosolische Domäne getrennt, die für die katalytische Aktivität verantwortlich ist.

Unter den eukaryotischen Organismen gibt es einige konservierte Motive in einem Fragment der aminoterminalen Region dieser Enzyme sowie eine cytoplasmatische Domäne von etwa 40 kDa, die durch die hydrophoben Abschnitte begrenzt ist.

Katalytische Stelle

Die Reaktion, die diese Enzyme katalysieren, dh die Bildung einer Diesterbindung durch einen nukleophilen Angriff der OH-Gruppe in Position 3 'auf die Phosphatgruppe des Nucleosidtriphosphats in Position 5', hängt von einem gemeinsamen Strukturmotiv ab, das als Domäne bekannt ist Palme".

Diese "Palm" -Domäne besteht aus einem "βαβααβ" -Motiv ("β" bedeutet die β-gefalteten Blätter und "α" die Alpha-Helices) und weist zwei unveränderliche Asparaginsäurereste auf, die die beiden verantwortlichen Metallionen koordinieren Katalyse, bei der es sich um zweiwertige Magnesium- oder Zinkionen handeln kann.

Viele Studien zur quaternären Struktur dieser Enzyme haben gezeigt, dass ihre katalytische Einheit als Dimer vorliegt, dessen Bildung von den Transmembransegmenten abhängt, die sich während der Bildung des Proteins im endoplasmatischen Retikulum verbinden.

Ort

Es wurde festgestellt, dass Adenylcyclasen wie viele integrale Membranproteine ​​wie G-Proteine, solche mit Phosphatidylinositol-Ankern und viele andere in speziellen Membranregionen oder Mikrodomänen gefunden werden, die als "Lipidflöße" bekannt sind (aus Englisch "Lipid Raft").

Diese Membrandomänen können einen Durchmesser von bis zu Hunderten von Nanometern haben und bestehen hauptsächlich aus Cholesterin und Sphingolipiden mit langen, überwiegend gesättigten Fettsäureketten, wodurch sie weniger flüssig werden und die Aufnahme von Transmembransegmenten unterschiedlicher Größe ermöglichen Proteine.

Adenylatcyclasen wurden auch in Verbindung mit Subregionen von Lipidflößen gefunden, die als "Caveolae" (aus dem Englischen "Caveolae") bekannt sind und eher Invaginationen der cholesterinreichen Membran und eines damit verbundenen Proteins namens Caveolin darstellen.

Typen

In der Natur gibt es drei genau definierte Klassen von Adenylatcyclase und zwei, die derzeit diskutiert werden.

- Klasse I: Sie sind in vielen gramnegativen Bakterien wie z. B. E. coli vorhanden, wo das cyclische AMP-Produkt der Reaktion als Ligand für Transkriptionsfaktoren fungiert, die für die Regulation katabolischer Operons verantwortlich sind.

- Klasse II: in einigen Krankheitserregern bakterieller Gattungen wie Bacillus oder Bordetella gefunden, wo sie als extrazelluläre Toxine dienen. Sie sind Proteine, die durch Wirts-Calmodulin aktiviert werden (in Bakterien nicht vorhanden).

- Klasse III: bekannt als "universelle" Klasse und phylogenetisch verwandt mit Guanylatcyclasen, die ähnliche Funktionen erfüllen. Sie kommen sowohl in Prokaryoten als auch in Eukaryoten vor, wo sie auf verschiedenen Wegen reguliert werden.

Säugetieradenylatcyclasen

Bei Säugetieren wurden mindestens neun Arten dieser Enzyme kloniert und beschrieben, die von neun unabhängigen Genen codiert werden und zur Adenylcyclase-Klasse III gehören.

Sie teilen komplexe Strukturen und Membrantopologien sowie die für sie charakteristischen duplizierten katalytischen Domänen.

Bei Säugetieren entspricht die Nomenklatur für Isoformen den Buchstaben AC (für Adenylatcyclase) und einer Zahl von 1 bis 9 (AC1 - AC9). Es wurden auch zwei Varianten des AC8-Enzyms berichtet.

Die in diesen Tieren vorhandenen Isoformen sind hinsichtlich der Sequenz der Primärstruktur ihrer katalytischen Stellen und der dreidimensionalen Struktur homolog. Der Einschluss eines dieser Enzyme in jeden "Typ" hängt hauptsächlich mit den Regulationsmechanismen zusammen, die auf jede Isoform wirken.

Sie haben Expressionsmuster, die oft gewebespezifisch sind. Alle Isoformen können im Gehirn gefunden werden, obwohl einige auf bestimmte Bereiche des Zentralnervensystems beschränkt sind.

Eigenschaften

Die Hauptfunktion der zur Adenylatcyclase-Familie gehörenden Enzyme besteht darin, ATP in cyclisches AMP umzuwandeln und dafür die Bildung einer intramolekularen 3'-5'-Diesterbindung zu katalysieren (Reaktion ähnlich der durch DNA-Polymerasen katalysierten). mit der Freisetzung eines Pyrophosphatmoleküls.

Bei Säugetieren wurden die verschiedenen Varianten, die erreicht werden können, mit Zellproliferation, Ethanolabhängigkeit, synaptischer Plastizität, Drogenabhängigkeit, zirkadianem Rhythmus, olfaktorischer Stimulation, Lernen und Gedächtnis in Verbindung gebracht.

Einige Autoren haben vorgeschlagen, dass Adenylatcyclasen eine zusätzliche Funktion als Transportermoleküle oder, wie auch immer, als Kanalproteine ​​und Ionentransporter haben könnten.

Diese Hypothesen wurden jedoch nur auf der Grundlage der Anordnung oder Topologie der Transmembransegmente dieser Enzyme getestet, die einige Homologien oder strukturelle Ähnlichkeiten (aber keine Sequenz) mit bestimmten Ionentransportkanälen aufweisen.

Sowohl cyclisches AMP als auch PPi (Pyrophosphat), die die Produkte der Reaktion sind, haben Funktionen auf zellulärer Ebene; Ihre Bedeutung hängt jedoch vom Organismus ab, in dem sie sich befinden.

Verordnung

Die große strukturelle Vielfalt unter den Adenylcyclasen zeigt eine große Anfälligkeit für verschiedene Formen der Regulation, die es ihnen ermöglicht, sich in eine Vielzahl von zellulären Signalwegen zu integrieren.

Die katalytische Aktivität einiger dieser Enzyme hängt von Alpha-Ketosäuren ab, während andere viel komplexere Regulationsmechanismen aufweisen, an denen regulatorische Untereinheiten (durch Stimulation oder Hemmung) beteiligt sind, die beispielsweise von Calcium und anderen allgemein löslichen Faktoren abhängen von anderen Proteinen.

Viele Adenylatcyclasen werden durch Untereinheiten einiger G-Proteine ​​negativ reguliert (hemmen ihre Funktion), während andere stärker aktivierende Wirkungen haben.

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