p53 ist ein Apoptose-Promotorprotein, das als Sensor für zellulären Stress als Reaktion auf hyperproliferative Signale, DNA-Schäden, Hypoxie, Telomerverkürzung und andere fungiert.
Sein Gen wurde ursprünglich als Onkogen beschrieben, das mit verschiedenen Krebsarten verwandt ist. Es ist jetzt bekannt, dass es die Fähigkeit zur Unterdrückung von Tumoren besitzt, aber auch für das Überleben von Zellen, einschließlich Krebszellen, wesentlich ist.
Struktur des p53-Proteins (Quelle: Protein Data Bank. David Goodsell. Via Wikimedia Commons)
Es hat die Fähigkeit, den Zellzyklus zu stoppen, wodurch sich die Zelle anpassen und pathologische Schäden überleben kann, oder im Falle einer irreversiblen Schädigung kann es durch Apoptose oder "Seneszenz", die die Zellteilung stoppt, Selbstmord an den Zellen auslösen.
Das p53-Protein kann eine Vielzahl von zellulären Prozessen positiv oder negativ regulieren und die Homöostase unter Standardbedingungen aufrechterhalten.
Als Transkriptionsfaktor katalogisiert, reguliert p53 die Transkription des Gens, das für die Cyclin-abhängige Kinase p21 kodiert, die für die Regulierung des Eintritts in den Zellzyklus verantwortlich ist.
Unter normalen Bedingungen haben Zellen einen niedrigen p53-Spiegel, da dieser vor seiner Aktivierung mit dem MDM2-Protein interagiert, das als Ubiquitin-Ligase fungiert, und es für den Abbau in Proteasomen markiert.
Im Allgemeinen führt durch DNA-Schäden verursachter Stress zu einer erhöhten Phosphorylierung von p53, wodurch die Bindung des MDM2-Proteins verringert wird. Dies führt zu einer Erhöhung der Konzentration von p53, wodurch es als Transkriptionsfaktor fungieren kann.
P53 bindet an DNA, um seine Funktion als Transkriptionsfaktor auszuüben und die Transkription von Genen zu hemmen oder zu fördern. Alle DNA-Stellen, an die das Protein bindet, befinden sich in der 5'-Region der Konsensussequenzen.
Struktur
Die Struktur des p53-Proteins kann in 3 Regionen unterteilt werden:
(1) einen Aminoterminus, der die Transkriptionsaktivierungsregion aufweist; Dort befinden sich 4 der 6 bekannten Phosphorylierungsstellen für die Proteinregulation.
(2) Eine zentrale Region, die Blöcke hochkonservierter Sequenzen enthält, in denen sich die meisten onkogenen Mutationen befinden.
Diese Region ist für die spezifische Bindung von p53 an DNA-Sequenzen notwendig, und es wurde beobachtet, dass es auch Bindungsstellen für Metallionen gibt, die die Konformationsanordnungen des Proteins aufrechtzuerhalten scheinen.
(3) einen Carboxylterminus, der die Oligomerisierungs- und Kernlokalisierungssequenzen enthält; An diesem Ende befinden sich zwei weitere Phosphorylierungsstellen. Diese Region wurde von Wissenschaftlern als die komplexeste von p53 beschrieben.
Der Carboxylterminus von p53 enthält eine Region, die die spezifische Bindungskapazität von p53 an DNA negativ reguliert.
Innerhalb des p53-Proteins gibt es fünf Domänen, die von Amphibien bis zu Primaten konserviert sind; eine befindet sich am aminoterminalen Ende und die anderen vier innerhalb der zentralen Region.
Eigenschaften
Für das p53-Protein wurden zwei mögliche Funktionen identifiziert; der erste zur Förderung der Zelldifferenzierung und der zweite als genetischer Kontrollpunkt für das Anhalten des Zellzyklus als Reaktion auf die Schädigung der DNA.
Das p53-Protein induziert in B-Lymphozyten die Differenzierung von frühen zu fortgeschrittenen Stadien und ist an der Anordnung des Haupthistokompatibilitätskomplexes beteiligt.
p53 wird in hohen Konzentrationen in testikulären Samenkanälchen gefunden, insbesondere in solchen Zellen im Pachytenstadium der Meiose, an denen die Zelltranskription stoppt.
In den Eizellen und frühen Embryonen von Xenopus Iaevis gibt es auch hohe Konzentrationen des Proteins p53, was darauf hindeutet, dass es eine entscheidende Rolle bei der frühen Entwicklung von Embryonen spielen könnte.
Experimente mit genetisch veränderten Mäusen, für die das p53-Protein-Gen deletiert wurde, zeigen, dass seine Expression für die frühen Stadien der Embryogenese nicht wesentlich ist, aber eine wichtige Rolle bei der Entwicklung der Maus spielt.
P53 wird durch DNA-Schäden aktiviert, die durch hohe Bestrahlung mit UV-Licht, ionisierende Strahlung, Mitomycin C, Etoposid, durch Einführung von DNA-Restriktionsenzymen in Zellkerne und sogar durch In-situ-DNA-Transfektion verursacht werden.
Zellzyklus
Wenn der DNA-Schaden vor der replikativen Synthese oder Mitose nicht repariert wird, kann es zu einer Ausbreitung mutagener Läsionen kommen. p53 spielt eine grundlegende Rolle als Schadensdetektor im Genom und Hüter der G1-Phase im Zellzyklus.
Das p53-Protein steuert das Fortschreiten des Zellzyklus hauptsächlich durch Aktivierung von 3 Genen: AT, p53 und GADD45. Diese sind Teil eines Signaltransduktionsweges, der nach einer DNA-Schädigung einen Zellzyklusstillstand verursacht.
Das p53-Protein stimuliert auch die Transkription des p21-Gens, das an die G1 / S-Cdk-, E / CDK2-, S-Cdk- und Cyclin D-Komplexe bindet und diese hemmt, was zur Hypophosphorylierung von pRb (Retinoblastom-Protein) führt ) und damit das Anhalten des Zellzyklus.
Das p53-Protein ist an der Induktion der p21Waf1-Transkription beteiligt, was zu einem Stillstand des Zellzyklus in G1 führt. Es kann auch zum Stillstand des G2-Zyklus beitragen, indem es die Transkription von GADD45, p21, 14-3-3 induziert und die Transkription von Cyclin B unterdrückt.
Die biochemischen Wege, die am Stillstand der G2-Phase des Zellzyklus beteiligt sind, werden durch CdC2 reguliert, das vier Transkriptionsziele hat: p53, GADD45, p21 und 14-3-3.
Der Eintritt in die Mitose wird auch durch p53 reguliert, da dieses Protein die Expression des Cyclin B1-Gens und des Cdc2-Gens negativ reguliert. Die Vereinigung von beiden ist für den Eintritt in die Mitose notwendig. Es wird angenommen, dass dies geschieht, um sicherzustellen, dass die Zellen der anfänglichen Blockade nicht entkommen.
Ein weiterer p53-abhängiger Mechanismus ist die Bindung zwischen p21 und dem proliferierenden Zellkernantigen (PCNA), wobei dies die komplementäre Hauptuntereinheit der replikativen DNA-Polymerase ist, die für die DNA-Synthese und -Reparatur erforderlich ist.
Krankheiten
Das p53-Protein wurde unter anderem als "Hüter des Genoms", "Todesstern", "guter Cop, schlechter Cop", "Akrobat der Tumorentstehung" klassifiziert, da es wichtige Funktionen sowohl bei Pathologien als auch bei Krebs erfüllt .
Krebszellen sind im Allgemeinen gestört und ihr Überleben und ihre Proliferation hängen von Veränderungen der durch p53 kontrollierten Signalwege ab.
Die häufigsten Veränderungen, die bei menschlichen Tumoren beobachtet werden, liegen in der DNA-Bindungsdomäne von p53, wodurch seine Fähigkeit, als Transkriptionsfaktor zu wirken, gestört wird.
Molekulare und immunhistochemische Analysen von Patientinnen mit Brustkrebs haben eine aberrante Akkumulation des p53-Proteins im Zytoplasma von Tumorzellen gezeigt, weit entfernt von seiner normalen Position (Kern), was auf eine Art funktionelle / konformationelle Inaktivierung des Tumors hinweist. Protein.
Bei den meisten Tumoren, insbesondere bei Sarkomen, ist eine abnormale Akkumulation des p53-Protein-regulatorischen MDM2-Proteins zu beobachten.
Das von HPV exprimierte virale Protein E6 bindet spezifisch an das p53-Protein und induziert dessen Abbau.
Für Forscher bleibt das p53-Protein ein Paradigma, da die meisten Punktmutationen zur Synthese eines stabilen, aber "inaktiven" Proteins im Zellkern von Tumorzellen führen.
Li-Fraumeni-Syndrom
Wie bereits erwähnt, spielt das p53-Protein eine entscheidende Rolle bei der Entwicklung mehrerer Krebsklassen, und Familien von Patienten mit Li-Fraumeni-Syndrom sind für viele von ihnen prädisponiert.
Das Li-Fraumeni-Syndrom wurde erstmals 1969 beschrieben. Es handelt sich um eine erbliche genetische Erkrankung, deren zugrunde liegender Mechanismus mit verschiedenen Keimbahnmutationen im p53-Gen zusammenhängt, die letztendlich beim Menschen zu verschiedenen Krebsarten führen.
Anfänglich wurde angenommen, dass diese Mutationen für Knochentumoren und Weichteilsarkome sowie für prämenopausales Brustkarzinom, Hirntumoren, neokortikale Karzinome und Leukämien verantwortlich sind. alle bei Patienten unterschiedlichen Alters, von Jugendlichen bis zu Erwachsenen.
Derzeit haben zahlreiche Studien gezeigt, dass diese Mutationen unter anderem auch die Ursache für Melanome, Magen- und Lungentumoren, Pankreaskarzinome sind.
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