Die Hyperammonämie ist ein akuter oder chronischer Anstieg des Ammoniumions (NH4 +) oder Ammoniaks (NH3) im Blut. Es ist eine sehr gefährliche erworbene oder angeborene Stoffwechselstörung, die zu Hirnschäden und zum Tod des Patienten führen kann.
Ammoniak ist eine stickstoffhaltige Substanz, ein toxisches Produkt, das beim Abbau (der Zerstörung) von Proteinen entsteht und das bei seiner vorherigen Umwandlung in Harnstoff eliminiert wird, der weniger toxisch ist und über die Niere im Urin ausgeschieden wird.
Struktur des Ammoniumions (Quelle: Leyo / Public Domain über Wikimedia Commons)
Für die Bildung von Harnstoff beinhaltet der Stoffwechselweg die sequentielle Beteiligung einer Reihe von Enzymen, einige in den Mitochondrien und andere im Cytosol oder Cytoplasma von Leberzellen. Der Prozess wird als "Harnstoffzyklus" oder "Krebs-Henseleit-Zyklus" bezeichnet.
Das Versagen eines der am Harnstoffzyklus beteiligten Enzyme führt zu einer Zunahme oder Akkumulation von Ammoniak im Blut, wodurch die durch Ammoniak oder Ammoniak hervorgerufenen toxischen Wirkungen wie die hepatische Enzephalopathie erzeugt werden. Darüber hinaus kann ein Leberversagen den Harnstoffzyklus beeinflussen und eine Hyperammonämie verursachen.
Unter normalen Bedingungen ist die Geschwindigkeit der Ammoniakproduktion und -entfernung streng reguliert, so dass die Ammoniumspiegel sehr niedrig sind und unter den toxischen Bereichen liegen. Sehr geringe Mengen Ammoniak im Blut sind möglicherweise für das Gehirn toxisch.
Symptome einer Hyperammonämie
Die mit Hyperammonämie verbundenen Symptome sind Erbrechen, Durchfall, allgemeines Unwohlsein, Weigerung, Protein zu konsumieren, Appetitlosigkeit (Anorexie), Schläfrigkeit, Lethargie, Sprachstörungen, Stimmungsschwankungen, intermittierende Ataxie, geistige Behinderung und in akuten Fällen schweres Koma und Tod.
Diese Symptomatik ist unabhängig vom Ursprung der Hyperammonämie. Neugeborene mit diesen Problemen angeborenen Ursprungs können bei der Geburt normal sein, aber die Symptome treten einige Tage nach der Einnahme von proteinreichen Nahrungsmitteln (Muttermilch) auf.
Neugeborene wollen nicht essen, sich übergeben, haben Tachypnoe und Lethargie, die schnell zu einem tiefen Koma führt. Bei älteren Kindern manifestiert sich eine akute Hyperammonämie mit Erbrechen, Anorexie und neurologischen Störungen wie Reizbarkeit, Unruhe, geistiger Verwirrung und Ataxie.
Diese klinischen Manifestationen können sich mit Perioden der Lethargie und Schläfrigkeit abwechseln, bis sie ins Koma übergehen und, wenn sie nicht behandelt werden, Anfälle und Tod verursachen.
Ursachen
Die Ursachen für eine Hyperammonämie sind auf ein Versagen des Harnstoffstoffwechsels zurückzuführen. Daher muss der Harnstoffzyklus bekannt sein, um die pathophysiologischen Mechanismen zu verstehen, die eine Hyperammonämie erzeugen.
Der Harnstoffzyklus erfordert die sequentielle Aktivierung einer Reihe von Enzymen. An diesem Prozess sind fünf Enzyme beteiligt: Carbomoylphosphat-Synthetase, Ornithin-Transcarbamoylase, Argininosuccinat-Synthetase, Argininosynthetase und Arginase.
- Synthese von Harnstoff
Die Initiierung der Harnstoffsynthese erfordert Ammoniak (NH3), Kohlendioxid (CO2), das durch Bicarbonat und ATP (Adenosintriphosphat) bereitgestellt wird.
Der Ursprung von Ammoniak beruht auf dem Stickstoff von Aminosäuren, die durch Transaminierung und oxidative Desaminierung abgebaut werden. Die ersten beiden Reaktionen der Harnstoffsynthese treten in den Mitochondrien von Leberzellen auf, die anderen drei im Zytoplasma.
-CO2 + NH3 + ATP + N-Acetylglutamat bildet durch die Wirkung des Enzyms Carbamoylphosphatsynthetase Carbamoylphosphat
-Carbamoylphosphat + L-Ornithin bildet durch Einwirkung des Enzyms Ornithin-Transcarbamylase L-Citrullin
-L-Citrullin im Zytoplasma bildet durch Einwirkung von Argininosuccinat-Synthetase und mit L-Aspartat als Substrat Argininosuccinat.
-Argininosuccinat setzt aufgrund der Wirkung der Argininosynthetase Fumarat frei und produziert L-Arginin.
-L-Arginin setzt zusammen mit einem Wassermolekül und durch die Wirkung von Arginase ein Harnstoffmolekül frei und produziert L-Ornithin, das verfügbar sein wird, um wieder in die zweite Reaktion des Zyklus innerhalb der Mitochondrien einzutreten.
Die Glutaminsynthetase ist ein enzymfixiertes Ammoniak als Glutamin . Da das Gewebe ständig Ammoniak produziert, wird es von der Leber schnell entfernt, wodurch es in Glutamat, dann in Glutamin und dann in Harnstoff umgewandelt wird.
Jedes Defizit in einem der am Harnstoffzyklus beteiligten Enzyme führt zu einer retrograden Akkumulation der fehlenden Reaktionssubstrate und einer daraus resultierenden Akkumulation von Ammoniak.
Darmbakterien produzieren auch Ammoniak, das in den Blutkreislauf und von dort in die Leber gelangt, wo es in den Harnstoffkreislauf gelangt.
Bei Patienten mit Leberzirrhose können sich im Portalsystem bestimmte Anastomosen bilden, die es einem Teil des Ammoniaks aus dem Verdauungssystem ermöglichen, direkt in den allgemeinen Kreislauf zu gelangen, ohne zuvor die Leber zu passieren. Dies ist neben der Insuffizienz eine der Ursachen für Hyperammonämie Leber.
Typen
Da die Harnstoffsynthese giftiges Ammoniak in Harnstoff umwandelt, führen Defekte in der Harnstoffsynthese zu Hyperammonämie und Ammoniakvergiftung. Diese Vergiftungen sind schwerwiegender, wenn der Defekt in den ersten beiden Schritten des Harnstoff-Stoffwechselzyklus auftritt.
Hyperammonämien werden entsprechend dem entsprechenden Enzymversagen in verschiedene Typen eingeteilt. Diese Arten von Hyperammonämien werden als angeboren oder erblich bezeichnet. Darüber hinaus gibt es Hyperammonämien, die als "sekundär" eingestuft werden, wobei eine andere Pathologie den Metabolismus von Harnstoff verändern kann.
Die primären oder angeborenen sind:
- Typ I : aufgrund eines Mangels an Cabamoylphosphatsynthetase I.
- Typ II : aufgrund eines Ornithin-Transcarbamoylase-Mangels. Es handelt sich um eine Erbkrankheit, die mit dem X-Chromosom zusammenhängt und von hohen Glutaminspiegeln im Blut, in der Liquor cerebrospinalis und im Urin begleitet wird.
- Citrullinämie : eine rezessive Erbkrankheit aufgrund mangelnder Aktivität der Argininosuccinat-Synthetase.
- Argininosuccinische Azidurie : Sie wird rezessiv vererbt und ist durch einen Anstieg von Argininosuccinat in Blut, Liquor cerebrospinalis und Urin gekennzeichnet. Es besteht ein Mangel an Argininosuccinase. Die Krankheit setzt nach zwei Jahren spät ein und führt früh zum Tod.
- Hyperargininämie : gekennzeichnet durch niedrige Erythrozyten- Argininase-Spiegel und Anreicherung von Arginin in Blut und Liquor cerebrospinalis.
Sekundäre Hyperammonämien sind hauptsächlich auf ein Leberversagen zurückzuführen, das den Harnstoffstoffwechsel verlangsamt oder verringert, sodass sich Ammoniak ansammelt und eine Hyperammonämie auftritt.
Behandlungen
Akute Hyperammonämie muss unverzüglich behandelt werden, um den Ammoniakspiegel zu senken und Hirnschäden zu vermeiden. Kalorien, ausreichende Flüssigkeiten und minimale, aber ausreichende Mengen an Aminosäuren müssen bereitgestellt werden, um die Zerstörung endogener Proteine zu vermeiden.
Es wird intravenös mit Elektrolyten, Flüssigkeiten und Lipiden als Kalorienquelle und minimalen Mengen an vorzugsweise essentiellen Aminosäuren versorgt. Durch ein wenig Verbesserung des Allgemeinzustands des Patienten kann die Fütterung mit der Magensonde insbesondere bei Säuglingen erfolgen.
Da Ammoniak von der Niere nicht leicht eliminiert werden kann, besteht das Ziel der Behandlung darin, Verbindungen mit einer hohen renalen Clearance (Clearance) zu erzeugen. Natriumbenzoat oder Phenylacetat können verabreicht werden, um diese konjugierten Verbindungen zu bilden, die von der Niere eliminiert werden.
In einigen Fällen fördert die Verwendung von Arginin die Bildung von Harnstoff, vorausgesetzt, der Patient hat keinen Arginasemangel. Arginin versorgt den Harnstoffkreislauf mit Ornithin und N-Acetylglutamat.
Die Patienten sollten daher eine Diät mit eingeschränkter Proteinaufnahme einhalten, die in kleinen Portionen bereitgestellt werden sollte.
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