CYTOCHROM-C-OXIDASE: STRUKTUR, FUNKTIONEN, INHIBITOREN - BIOLOGIE - 2024

Die Cytochrom-C-Oxidase ist ein Komplex enzymatischer Proteine, die die Lipiddoppelschicht der Zellmembran passieren können. Es ist hämosolös und hauptsächlich mit der inneren Membran der Mitochondrien assoziiert, die sowohl in prokaryotischen Organismen (Bakterien) als auch in Eukaryoten (einzellig und mehrzellig) vorkommt.

Dieses Enzym, auch Komplex IV genannt, ist für die aeroben Stoffwechselfunktionen von Organismen von entscheidender Bedeutung, da es für die Elektronentransportkette von wesentlicher Bedeutung ist, in der die Zelle Zucker verbrennt und einen Teil der Energie einfängt, die zur Speicherung von Adenosintriphosphat oder ATP freigesetzt wird.

Ball-and-Stick-Modell von Häm eines Moleküls, das in der Kristallstruktur der Cytochrom-C-Oxidase im Rinderherz gefunden wurde. Entnommen und bearbeitet von: Benjah-bmm27.

Der Name Cytochrom bedeutet "Zellpigmente". Dies sind Blutproteine, die Elektronen tragen. Cytochrome wurden 1884 vom irischen Arzt Charles Alexander MacMunn entdeckt. MacMunn war Pionier bei der Entdeckung des Atmungspigments im Blut, das heute als Cytochrom 1 bezeichnet wird.

In den 1920er Jahren entdeckte und charakterisierte der russische Entomologe und Parasitologe David Keilin Atempigmente und nannte sie Cytochrome. Obwohl MacMunn sie 1884 entdeckt hatte, hatte ihn die wissenschaftliche Gemeinschaft vergessen und einige hatten seine Arbeit sogar falsch interpretiert.

Allgemeine Charakteristiken

Atempigmente weisen im Allgemeinen charakteristische Spektren des sichtbaren Lichts auf. Es ist bekannt, dass es mindestens vier integrale Membranproteinkomplexe gibt, in denen es 5 verschiedene Arten von Cytochromen gibt: a, a3, b, c1 und c, klassifiziert nach den Wellenlängen der spektralen Absorptionsmaxima.

Sie befinden sich im Allgemeinen auf der inneren Membran der Mitochondrien. Sie wurden jedoch auch im endoplasmatischen Retikulum und in Chloroplasten in eukaryotischen und prokaryotischen Organismen beobachtet.

Sie präsentieren die Hämprothesengruppe, die Eisen (Fe) enthält. Jedes der bekannten Cytochrome wirkt in Multienzymkomplexen beim Transport von Elektronen im Atmungsprozess oder in der Kette.

Cytochrome haben die Funktion, an Oxidations-Reduktions-Reaktionen teilzunehmen. Reduktionsreaktionen, bei denen sie Elektronen aufnehmen, treten für jede Art von Cytochrom unterschiedlich auf, und ihr Wert wird durch den Elektronenfluss in der Atmungskette bestimmt.

-Cytochrom c

Es sind vier Klassen von Cytochrom c bekannt, die wie folgt sind.

Klasse I.

Innerhalb dieser Klasse befinden sich die löslichen Low-Spin-Cytochrome c (Lowspin), die in Bakterien und Mitochondrien vorhanden sind. Sie sind oktaedrisch. Die Hämbindungsstelle befindet sich am N-Terminus von Histidin und der sechste Ligand wird durch einen Methioninrest am C-Terminus versorgt.

Von dieser Klasse können sogar mehrere Unterklassen erkannt werden, deren dreidimensionale Struktur bestimmt wurde.

Klasse II

Cytochrom c mit hohem Spin und einige Cytochrome mit niedrigem Spin werden in dieser Klasse gefunden. Diejenigen mit hoher Windung haben die Bindungsstelle nahe dem C-Terminus, und bei denen mit niedriger Windung scheint der sechste Ligand ein Methioninrest nahe dem N-Terminus zu sein. Sie sind mit dem fünften Liganden Histidin pentakoordiniert.

Klasse III

Diese Klasse ist gekennzeichnet durch die Präsentation von Cytochromen c mit multiplem Häm (c3 und c7) und einem niedrigen Oxidationsreduktionspotential mit nur 30 Aminosäureresten pro Hämgruppe. In Vertretern dieser Klasse haben Häm-C-Gruppen nicht nur äquivalente Strukturen und Funktionen, sondern auch unterschiedliche Redoxpotentiale. Sie sind oktaedrisch.

Klasse IV

Nach Ansicht einiger Autoren wurde diese Klasse nur erstellt, um komplexe Proteine ​​einzuschließen, die andere prothetische Gruppen aufweisen, sowie unter anderem Häm c oder Flavocytochrom c.

Cytochrom-C-Oxidase oder Komplex IV

Cytochrom-C-Oxidase ist ein mitochondriales Enzym, das die letzte Phase des Elektronentransports in der Zellatmung durchführt. Dieses Enzym katalysiert den Transport von Elektronen von reduziertem Cytochrom c zu Sauerstoff.

Einige chemische Verbindungen wie Cyanid, Kohlendioxid und Azid können die Funktion dieses Enzyms hemmen und die sogenannte zelluläre chemische Asphyxie verursachen. Andere Formen der Hemmung des Komplexes IV sind genetische Mutationen.

Aus evolutionärer Sicht kommt Cytochrom-C-Oxidase nur in aeroben Organismen vor, und mehrere Gruppen von Wissenschaftlern schlagen vor, dass das Vorhandensein dieses Proteins auf evolutionäre Beziehungen hinweist, in denen Pflanzen, Pilze und auch Tiere einen gemeinsamen Vorfahren hatten.

Struktur

Die Cytochrom-C-Oxidase bildet einen homodimeren Komplex, der aus zwei ähnlichen Monomeren in der inneren Membran der Mitochondrien besteht. Der Enzymkomplex besteht aus 3 bis 4 Untereinheiten in prokaryotischen Organismen und maximal 13 (einige schlagen 14 vor) Polypeptiden in Organismen wie Säugetieren.

In diesen Organismen sind 3 Polypeptide mitochondrialen Ursprungs und der Rest stammt aus dem Kern. Jedes Monomer hat 28 Transmembranhelices, die hydrophile Domänen gegen die Membranmatrix und den Intermembranraum trennen.

Es hat eine einzige katalytische Einheit, die in allen Enzymen enthalten ist, die Oxidations- / Reduktionsreaktionen unter Verwendung von molekularem Sauerstoff (Oxidasen, insbesondere Häm-Kupfer) katalysieren. Der Komplex enthält die Cytochrome a und a3, die durch die Untereinheit I und zwei Kupferzentren verbunden sind.

Es hat eine oder mehrere Häm-c-Gruppen, die durch eine oder mehrere (im Allgemeinen zwei) Thioetherbindungen mit der umgebenden Proteinstruktur verbunden sind. Andere Autoren schlagen vor, dass es eine einzelne Häm-C-Gruppe gibt, die kovalent an das Protein zwischen dem Porphyrinring und zwei Cysteinresten gebunden ist.

Die einzige oben erwähnte Häm-c-Gruppe ist von hydrophoben Resten umgeben und hexakoordiniert, wobei Histidin an Position 18 der Polypeptidkette und Methionin an Position 80 liegt.

Cytochrom-C-Oxidase-Untereinheit F. Entnommen und bearbeitet von: Jawahar Swaminathan und den MSD-Mitarbeitern des Europäischen Instituts für Bioinformatik

Eigenschaften

Cytochrom-C-Oxidasen sind Protagonisten in drei physiologischen Hauptmechanismen, die wir unten sehen werden.

Apoptose oder programmierter Zelltod

Apoptose ist eine programmierte Zerstörung oder der Tod von Zellen, die vom Organismus selbst verursacht werden und deren Zweck darin besteht, Wachstum, Entwicklung, Beseitigung geschädigter Gewebe und die Regulierung des Immunsystems zu kontrollieren. An diesem physiologischen Prozess ist die Cytochrom-C-Oxidase als Zwischenprodukt beteiligt.

Dieses von den Mitochondrien freigesetzte Protein führt zu einer Wechselwirkung mit dem endoplasmatischen Retikulum, die die Sekretion oder Freisetzung von Kalzium bewirkt. Der fortschreitende Anstieg des Kalziums löst eine massive Freisetzung von Cytochrom-C-Oxidase aus, bis zytotoxische Calciumspiegel erreicht sind.

Zytotoxische Calciumspiegel und die Freisetzung von Cytochromen c bewirken die Kaskadenaktivierung mehrerer Caspaseenzyme, die für die Zerstörung von Zellen verantwortlich sind.

Zell- oder Geweberegeneration

Mehrere Studien zeigen, dass Cytochrom-C-Oxidase, wenn sie Wellenlängen von 670 Nanometern ausgesetzt wird, an einem Funktionskomplex beteiligt ist, der beschädigtes oder verletztes Gewebe durchdringt und die Geschwindigkeit der Zellregeneration erhöht.

Energiestoffwechsel

Dies ist vielleicht die bekannteste und relevanteste Funktion der Cytochrom-C-Oxidase. Es ist genau der Oxidasekomplex (der Atmungskette), der dafür verantwortlich ist, die Elektronen aus Cytochrom c zu sammeln und auf das Sauerstoffmolekül zu übertragen und es auf zwei Wassermoleküle zu reduzieren.

In Verbindung mit diesem Prozess findet eine Protonentranslokation durch die Membran statt, die zur Erzeugung eines elektrochemischen Gradienten führt, den der ATP-Synthetasekomplex zur Herstellung oder Synthese von ATP (Adenosintriphosphat) verwendet.

Inhibitoren

Cytochrom-C-Oxidase wird durch verschiedene chemische Verbindungen und Prozesse gehemmt. Die Art und Weise, wie es auftritt, kann als natürlicher Weg zur Regulierung der Produktion oder Wirkung des Enzyms auftreten oder es kann versehentlich aufgrund einer Vergiftung auftreten.

In Gegenwart von Azid, Cyanid oder Kohlenmonoxid bindet Cytochrom-C-Oxidase an diese und die Funktion des Proteinkomplexes wird gehemmt. Dies führt zu einer Störung des zellulären Atmungsprozesses und damit zum chemischen Ersticken der Zellen.

Andere Verbindungen wie Stickoxid, Schwefelwasserstoff, Methanol und einige methylierte Alkohole bewirken ebenfalls eine Hemmung der Cytochrom-C-Oxidase.

Mangel

Cytochrom-C-Oxidase ist ein Enzym, das von Genen sowohl im Zellkern als auch in den Mitochondrien gesteuert wird. Es gibt genetische Veränderungen oder Mutationen, die zu einem Mangel an Cytochrom-C-Oxidase führen können.

Diese Mutationen stören die Funktionalität des Enzyms, da sie seine enzymatische Struktur verändern und Stoffwechselstörungen während der Embryonalentwicklung mit sich bringen (laut Studien am Menschen), die später den Organismus in seinen ersten Lebensjahren betreffen werden.

Ein Mangel an Cytochrom-C-Oxidase betrifft Gewebe mit hohem Energiebedarf wie Herz, Leber, Gehirn und Muskeln. Die Symptome dieser Mutationen spiegeln sich vor den zwei Lebensjahren wider und können sich als starke oder milde Zustände manifestieren.

Leichte Symptome können bereits kurz nach dem ersten Lebensjahr beobachtet werden, und Personen mit ihnen haben normalerweise nur eine verminderte Muskelspannung (Hypotonie) und Muskelatrophie (Myopathie).

Andererseits können Personen mit stärkeren Symptomen Muskelatrophie und Enzephalomyopathie haben. Andere Zustände, die durch das Fehlen von Cytochrom-C-Oxidase verursacht werden, sind hypertrophe Kardiomyopathie, pathologische Vergrößerung der Leber, Leigh-Syndrom und Laktatazidose.

Verwendung in der Phylogenie

Die Phylogenie ist die Wissenschaft, die für die Untersuchung des Ursprungs, der Bildung und der evolutionären Entwicklung von Organismen aus der Sicht der Vorfahren und Nachkommen verantwortlich ist. In den letzten Jahrzehnten wurden Phylogeniestudien mit molekularer Analyse immer häufiger durchgeführt, die viele Informationen lieferten und taxonomische Probleme lösten.

In diesem Sinne weisen einige phylogenetische Studien darauf hin, dass die Verwendung von Cytochrom-C-Oxidasen dazu beitragen kann, evolutionäre Beziehungen herzustellen. Dies liegt daran, dass dieser Proteinkomplex hoch konserviert ist und in einer Vielzahl von Organismen vorhanden ist, von einzelligen Protisten bis zu großen Wirbeltieren.

Beispiele hierfür sind die mit Menschen, Schimpansen (Pan paniscus) und Rhesusaffen (Macaca mulatta) durchgeführten Tests. Solche Tests zeigten, dass die Cytochrom-C-Oxidase-Moleküle von Mensch und Schimpanse identisch waren.

Es zeigte sich auch, dass sich die Cytochrom-C-Oxidase-Moleküle des Rhesus-Makaken um eine Aminosäure von denen der ersten beiden unterschieden, was die Beziehung zwischen Vorfahren und Nachkommen zwischen Schimpansen und Menschen bestätigte.

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