CASPASE: STRUKTUR, TYPEN UND FUNKTIONEN - BIOLOGIE - 2025

Die Caspasen sind Effektorproteinroute für programmierten Zelltod oder Apoptose. Sie gehören zu einer Familie hochkonservierter Cystein-abhängiger und Aspartat-spezifischer Proteasen, von denen ihr Name stammt.

Sie verwenden einen Cysteinrest in ihrem aktiven Zentrum als katalytisches Nucleophil, um Proteinsubstrate mit Asparaginsäureresten in ihren Strukturen zu spalten, und diese Funktion ist für die Ausführung des apoptotischen Programms entscheidend.

Struktur von Caspase-3 (Quelle: Jawahar Swaminathan und MSD-Mitarbeiter am European Bioinformatics Institute via Wikimedia Commons)

Apoptose ist ein äußerst wichtiges Ereignis bei mehrzelligen Organismen, da sie eine wichtige Rolle bei der Aufrechterhaltung der Homöostase und der Gewebeintegrität spielt.

Die Rolle von Caspasen bei der Apoptose trägt zu den kritischen Prozessen der Homöostase und Reparatur sowie zur Spaltung von Strukturkomponenten bei, die zum geordneten und systematischen Abbau der sterbenden Zelle führen.

Diese Enzyme wurden zuerst in C. elegans beschrieben und dann wurden verwandte Gene in Säugetieren gefunden, wo ihre Funktionen durch verschiedene genetische und biochemische Ansätze etabliert wurden.

Struktur

Jede aktive Caspase stammt aus der Verarbeitung und Selbstassoziation von zwei zymogenen Vorläufer-Pro-Caspasen. Diese Vorläufer sind dreigliedrige Moleküle mit "ruhender" katalytischer Aktivität und einem Molekulargewicht im Bereich von 32 bis 55 kDa.

Die drei Regionen sind als p20 (große interne zentrale Domäne von 17 bis 21 kDa und mit dem aktiven Zentrum der katalytischen Untereinheit), p10 (C-terminale Domäne von 10 bis 13 kDa, auch als kleine katalytische Untereinheit bekannt) und DD-Domäne bekannt. (Todesdomäne, 3-24 kDa, am N-Terminus).

In einigen Pro-Caspasen sind die p20- und p10-Domänen durch eine kleine Abstandsfolge getrennt. Die Todesdomänen oder DD am N-terminalen Ende weisen 80-100 Reste auf, die die Strukturmotive der Superfamilie bilden, die an der Transduktion apoptotischer Signale beteiligt sind.

Die DD-Domäne wiederum ist in zwei Subdomänen unterteilt: die Effektor-Todesdomäne (DED) und die Caspase-Rekrutierungsdomäne (CARD), die von 6-7 antiparallelen α-amphipathischen Helices gebildet werden, die mit ihnen interagieren andere Proteine ​​durch elektrostatische oder hydrophobe Wechselwirkungen.

Caspasen besitzen viele konservierte Reste, die für den allgemeinen Aufbau der Struktur und ihre Wechselwirkung mit Liganden während des Zusammenbaus und der Verarbeitung von Zymogenen sowie mit anderen regulatorischen Proteinen verantwortlich sind.

Die Pro-Caspasen 8 und 10 besitzen zwei DED-Domänen, die innerhalb ihrer Pro-Domäne hintereinander angeordnet sind. Die Pro-Caspasen 1, 2, 4, 5, 9, 11 und 12 besitzen eine CARD-Domäne. Beide Domänen sind für die Rekrutierung der Initiator-Caspasen zu den Komplexen verantwortlich, die Tod oder Entzündung induzieren.

Aktivierung

Jede Pro-Caspase wird durch Reaktion auf bestimmte Signale und durch selektive proteolytische Verarbeitung an bestimmten Asparaginsäureresten aktiviert. Die Verarbeitung endet mit der Bildung homodimerer Proteasen, die den apoptotischen Prozess initiieren.

Die Initiator-Caspasen werden durch Dimerisierung aktiviert, während die Effektor-Caspasen durch Spaltung der Interdomänen aktiviert werden. Es gibt zwei Wege zur Aktivierung von Caspasen; das Extrinsische und das Intrinsische.

Der extrinsische Weg oder der durch den Todesrezeptor vermittelte Weg impliziert die Beteiligung des Todessignalisierungskomplexes als Aktivatorkomplex für Pro-Caspasen-8 und 10.

Der intrinsische Weg oder der mitochondrial vermittelte Weg verwendet das Apoptosom als Aktivatorkomplex für Pro-Caspase-9.

Typen

Säugetiere haben ungefähr 15 verschiedene Caspasen, die aus derselben genetischen Familie stammen. Diese Überfamilie umfasst andere Unterfamilien, die abhängig von der Position der Pro-Domänen und ihren Funktionen kategorisiert werden.

Typischerweise sind 3 Unterklassen von Caspasen bei Säugetieren bekannt:

1-entzündliche oder Gruppe I-Caspasen: Caspasen mit großen Pro-Domänen (Caspase-1, Caspase-4, Caspase-5, Caspase-12, Caspase-13 und Caspase-14), die eine grundlegende Rolle bei der Reifung von Zytokinen spielen und in der Entzündungsreaktion.

2-Apoptose-initiierende oder Gruppe-II-Caspasen: Sie haben eine lange Pro-Domäne (mehr als 90 Aminosäuren), die entweder eine DED-Domäne (Caspase-8 und Caspase-10) oder eine Caspase-Rekrutierungsdomäne (Caspase-2) enthält und Caspase-9)

3-Effektor-Caspasen oder Gruppe III: Sie haben kurze Pro-Domänen (20-30 Aminosäuren).

Eigenschaften

Die meisten Funktionen einzelner Caspasen wurden durch genetische Silencing-Experimente oder durch Erhalt von Mutanten aufgeklärt, wobei für jede einzelne bestimmte Funktionen festgelegt wurden.

Apoptotische Funktionen

Trotz der Existenz von Caspase-unabhängigen apoptotischen Pfaden sind diese Enzyme für viele der programmierten Zelltodereignisse entscheidend, die für die korrekte Entwicklung eines großen Teils der Systeme mehrzelliger Organismen erforderlich sind.

Bei apoptotischen Prozessen sind die initiierenden Caspasen die Caspasen -2, -8, -9 und -10, während unter den Effektor-Caspasen die Caspasen -3, -6 und -7 sind.

Seine spezifischen intrazellulären Ziele umfassen Kernlamina- und Zytoskelettproteine, deren Spaltung den Zelltod fördert.

Nicht-apoptotische Funktionen

Caspasen spielen nicht nur eine apoptotische Rolle in der Zelle, da die Aktivierung einiger dieser Enzyme in Abwesenheit von Zelltodprozessen nachgewiesen wurde. Seine nicht-apoptotische Rolle beinhaltet proteolytische und nicht-proteolytische Funktionen.

Sie sind an der proteolytischen Verarbeitung von Enzymen beteiligt, um einen Zellabbau zu vermeiden. Zu seinen Zielen gehören Proteine ​​wie Zytokine, Kinasen, Transkriptionsfaktoren und Polymerasen.

Diese Funktionen sind dank der posttranslationalen Verarbeitung von Pro-Caspasen oder ihrer proteolytischen Ziele, der räumlichen Trennung von Enzymen zwischen Zellkompartimenten oder der Regulation durch andere vorgeschaltete Effektorproteine ​​möglich.

Immunfunktion

Einige Caspasen sind an der Verarbeitung wichtiger Faktoren im Immunsystem beteiligt, wie beispielsweise Caspase-1, das Pro-Interleukin-1β zu reifem IL-1β verarbeitet, das ein Schlüsselmediator für die Entzündungsreaktion ist.

Caspase-1 ist auch für die Verarbeitung anderer Interleukine wie IL-18 und IL-33 verantwortlich, die an der Entzündungsreaktion und der angeborenen Immunantwort beteiligt sind.

Bei der Zellproliferation

In vielerlei Hinsicht sind Caspasen an der Zellproliferation beteiligt, insbesondere in Lymphozyten und anderen Zellen des Immunsystems, wobei Caspase-8 eines der wichtigsten beteiligten Enzyme ist.

Caspase-3 scheint auch Funktionen bei der Regulation des Zellzyklus zu haben, da es in der Lage ist, den Cyclin-abhängigen Kinase (CDK) -Inhibitor p27 zu verarbeiten, der zum Fortschreiten der Zellzyklusinduktion beiträgt.

Andere Funktionen

Einige Caspasen sind am Fortschritt der Zelldifferenzierung beteiligt, insbesondere an Zellen, die in einen postmitotischen Zustand eintreten, der manchmal als ein Prozess unvollständiger Apoptose angesehen wird.

Caspase-3 ist entscheidend für die ordnungsgemäße Differenzierung von Muskelzellen, und andere Caspasen sind ebenfalls an der Differenzierung von Myeloiden, Monozyten und Erythrozyten beteiligt.

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