NK-ZELLEN: EIGENSCHAFTEN, FUNKTIONEN, TYPEN, WERTE - BIOLOGIE - 2025

Die NK-Zellen (aus den englischen natürlichen K iller-Zellen), natürliche Killerzellen oder natürliche zytozide Zellen sind eine Art Lymphozyteneffektor, der an den Reaktionen des angeborenen Immunsystems beteiligt ist oder unspezifisch ist.

Diese Zellen wurden vor mehr als 40 Jahren entdeckt und von einigen Autoren als "körnige Lymphozyten" beschrieben, die im Gegensatz zu T- und B-Lymphozyten an der angeborenen Immunantwort beteiligt sind und in ihren Keimbahnen keine genetischen Umlagerungsprozesse durchlaufen.

Foto einer menschlichen natürlichen Killerzelle (Quelle: NIAID über Wikimedia Commons)

Da sie die gemeinsamen Marker für die beiden anderen Lymphozytenklassen nicht exprimieren, wurden NK-Zellen ursprünglich als "Nullzellen" bezeichnet. Weitere Studien zeigten jedoch, dass es sich um Lymphozyten mit großen Granulozyten handelte.

Diese Zellen sind in der Lage, verschiedene Arten von Tumoren und mikrobiellen Infektionen zu kontrollieren, indem sie ihre Ausbreitung und Gewebeschädigung begrenzen. Darüber hinaus können sie verschiedene Zelltypen ohne definierte Antigenstimulation lysieren.

NK-Zellen sind äußerst wichtige Zellen in der ersten Verteidigungslinie gegen Krankheitserreger. Dies wurde durch Studien gezeigt, dass Menschen mit NK-Zellmangel im Kindesalter tödliche Infektionen erleiden können.

Eigenschaften

Funktion der natürlichen Killerzelle, Beziehung zu Krankheit und Lage im menschlichen Körper. Quelle: Nationales Institut für Allergien und Infektionskrankheiten (NIAID) CC BY-SA 2.0 (https://creativecommons.org/licenses/by-sa/2.0)

NK-Zellen kommen in einem geringeren Anteil vor als jede der beiden anderen Lymphozytenklassen (sie machen 2 bis 10% der zirkulierenden Lymphozyten aus), und da sie zum angeborenen Abwehrsystem gehören, wird angenommen, dass sie zu den ersten beteiligten zellulären Elementen gehörten. beim Schutz von mehrzelligen Organismen.

Wie T-Lymphozyten und B-Lymphozyten sind NK-Zellen Teil des hämatopoetischen Systems von Säugetieren und stammen von hämatopoetischen Vorläuferzellen, die die CD34 + -Membranmarker exprimieren, die auch als HPC-Zellen bekannt sind.

Während bekannt ist, dass T-Lymphozyten im Thymus reifen und B-Lymphozyten im Knochenmark reifen, waren Versuche, den vollständigen Entwicklungsweg von NKs aus HPC-Vorläufern zu bestimmen, nicht vollständig erfolgreich. Es ist nur bekannt, dass sie Thymus-unabhängig sind.

NK-Zellen exprimieren Adhäsionsmoleküle auf ihrer Membranoberfläche, die als CD2, LFA-1, NCAM oder CD56 bekannt sind. Sie exprimieren auch Rezeptoren mit niedriger Affinität für den konstanten Anteil (Fc) von Immunglobulin-IgG, die zusammen als FcγRIIIA oder CD16 bezeichnet werden.

Zytosolische Komponenten

Das Innere einer natürlichen zytoziden Zelle ist mit großen zytosolischen Granulaten gefüllt, die mit Perforin, Granzymen und Proteoglykanen beladen sind.

Perforine sind porenbildende Proteine, die die Plasmamembran von Zellen "durchbohren", die von NKs angegriffen werden. Granzyme hingegen sind Serinproteasen, die durch die von Perforinen gebildeten Poren in die Zellen gelangen und intrazelluläre Proteine ​​abbauen.

Die kombinierte Wirkung von Perforinen und Granzymen führt zum Stillstand der Produktion von viralen oder bakteriellen Proteinen und zur Apoptose oder zum programmierten Zelltod der infizierten Zelle.

Eigenschaften

Farbige rasterelektronenmikroskopische Aufnahme einer natürlichen Killerzelle eines menschlichen Spenders. Quelle: Nationales Institut für Allergien und Infektionskrankheiten (NIAID) CC BY-SA 2.0 (https://creativecommons.org/licenses/by-sa/2.0)

Natürliche Killerzellen wirken bei der Eliminierung von "Ziel" - oder "Ziel" -Zellen auf natürliche Weise, dh spontan und ohne große Spezifität, da sie keine Art von Antigen-Priming erfordern.

Eine der wichtigsten Funktionen dieser Gruppe von Zellen ist ihre Fähigkeit, Tumorzellen abzutöten, insbesondere solche, die zu den hämatopoetischen Linien gehören, sowie Zellen, in die verschiedene Arten von Viren und / oder Bakterien eindringen.

Seine Aktivität wird stark durch Faktoren wie IFN- & agr; - ​​und & bgr; -Interferone sowie durch Interleukin IL-12 stimuliert.

Dank der Tatsache, dass diese Zellen einige wichtige Zytokine für das Immunsystem produzieren, sind NKs an der Immunregulation sowohl im angeborenen als auch im adaptiven oder spezifischen System beteiligt.

Beispielsweise kann die Produktion von Interferon Gamma (IFN-γ) in NK-Zellen die Beteiligung von Makrophagen an der angeborenen Immunität stören, da dieses Molekül die phagozytischen und mikrobiziden Aktivitäten stört.

Gleichzeitig kann durch natürliche Zytozide produziertes IFN-γ die Bindung ganzer Populationen von Helfer-T-Zellen verändern, da IFN-γ auch die Expansion und Entwicklung einer Population relativ zu einer anderen hemmt.

NK-Zellen stellen die erste Verteidigungslinie bei Virusinfektionen dar, da sie die Replikation von Viren steuern, während zytotoxische T-Zellen aktiviert werden, sich vermehren und differenzieren, was mehr als 6 Tage dauern kann.

Typen

NK-Zellpopulationen sind sowohl phänotypisch als auch funktionell und anatomisch ziemlich heterogen. Darüber hinaus hängen seine Eigenschaften von der Art des untersuchten Organismus ab.

Bei Nagetieren

Im Mausmodell wurden drei verschiedene Sätze natürlicher zytozider Zellen beschrieben, die sich durch die Expression der Marker CD11b und CD27 voneinander unterscheiden. In diesem Sinne gibt es Zellen CD11bdullCD27 +, CD11b + CD27 + und CD11b + CD27dull.

Das hochgestellte "stumpf" bezieht sich auf "aus" oder "inaktiv" und wird in diesem Fall verwendet, um den Zustand der Mattheit auf der Oberfläche von Mauszellen zu beschreiben.

CD11bdullCD27 + -Zellen unterscheiden sich von einem doppelt positiven Vorläufer (CD11b + CD27 +), der wiederum den reiferen Typ von NK-Zellen bei Nagetieren hervorruft: CD11b + CD27dull.

Sowohl die doppelt positiven Linien als auch die CD11b + CD27-stumpfen Linien sind dadurch gekennzeichnet, dass sie ihre Zielzellen eliminieren und ein als Interferon bekanntes Zytokin (INF-γ) sekretieren. Letztere befinden sich jedoch in einer sogenannten "replikativen Seneszenz".

Die drei Arten von NK-Zellen sind in verschiedenen Geweben verteilt. CD11bdullCD27 + -Zellen befinden sich überwiegend in Lymphknoten und Knochenmark. CD11b + CD27-stumpfe Zellen sind in Blut, Milz, Lunge und Leber reichlich vorhanden. Inzwischen haben doppelt positive Zellen eine homogenere oder systemischere Verteilung.

In Menschen

NK-Zellen beim Menschen werden auch nach den von ihnen exprimierten Oberflächenmarkern klassifiziert, in diesem Fall unterscheiden sie sich jedoch durch das Vorhandensein der Marker CD56dim und CD56bright. Die hochgestellten Zeichen "dunkel" und "hell" beziehen sich auf "dunkel" bzw. "hell".

Die Unterschiede zwischen diesen Zellen liegen in den "Zielsuche" -Eigenschaften jeder einzelnen Zelle, die durch das Vorhandensein des einen oder anderen Markers gegeben sind.

Im peripheren Blut und in der Milz des Menschen ist der Haupttyp der NK-Zelle als CD56dimCD16 + bekannt, die normalerweise das Porphyrinprotein exprimieren und zytotoxisch sind. Sie produzieren auch IFN-γ als Ergebnis der Wechselwirkung mit Tumorzellen unter In-vitro-Bedingungen.

CD56brightCD16-Zellen werden in Lymphknoten und Mandeln gefunden, die anstelle von Porphyrin das Zytokin IFN-γ als Reaktion auf die Stimulation durch die Interleukine IL-12, IL-15 und IL-18 sezernieren.

Bei Menschen und Nagetieren gelten die Mandeln und andere sekundäre lymphoide Organe als Produktions- und Reifungsorte der meisten NK-Zellen.

Einige Studien legen nahe, dass es eine gewisse Ähnlichkeit zwischen menschlichen CD56bright-Zellen und Nagetier-CD11-stumpfen Zellen hinsichtlich der anatomischen Lage, der phänotypischen Eigenschaften, des zytosolischen Gehalts von Perforin, des Proliferationspotentials und der Oberflächenexpression von Interleukin IL-7R gibt.

Normalwerte

Diese haben eine ziemlich kurze Halbwertszeit (ungefähr 2 Wochen) und es wird angenommen, dass bei einem erwachsenen Menschen etwa 2 Billionen Zellen im Kreislauf sind. Sie sind im Blut, in der Milz und in anderen lymphoiden und nicht-lymphoiden Geweben reichlich vorhanden.

Studien zeigen, dass die normale Konzentration bei erwachsenen Männern und Frauen bei etwa 200 bis 600 Zellen pro Mikroliter getestetem Blut liegt.

Aktivierung und Reifung

NK-Zell-vermittelte Abtötung von Krebszellen (Quelle: Xu Y, Zhou S, Lam YW, Pang SW über Wikimedia Commons)

Die Intensität und Qualität der zytotoxischen Reaktionen von NK-Zellen hängt von der durch die Zytokine erzeugten Mikroumgebung und von der Wechselwirkung mit anderen Zellen des Immunsystems ab, insbesondere mit T-Zellen, dendritischen Zellen und Makrophagen.

Unter den aktivierenden Zytokinen von NK-Zellen befinden sich Interleukine, insbesondere IL-12, IL-18 und IL-15; sowie Typ I Interferon (IFN-I). Interferon und Interleukine sind starke Aktivatoren der Effektorfunktion von NKs.

Interleukin IL-2 ist auch an der Förderung der Proliferation, Zytotoxizität und Sekretion von Zytokinen durch NK-Zellen beteiligt.

IL-15 ist entscheidend für die Differenzierung von NKs, während IL-2 und IL-18 für die nachfolgende Reifung solcher Zellen wesentlich sind.

Aktivierungsprozess

Natürliche zytozide Zellen werden durch die Erkennung von Selbstmolekülen (ein Prozess, der im Englischen als „Erkennung von Selbstmolekülen“ bekannt ist) aktiviert, die unter stationären Bedingungen konstitutiv exprimiert werden.

In ihren Membranen exprimieren diese Zellen verschiedene Mitglieder einer Familie von Oberflächenproteinen, die zwei oder drei Immunglobulin-ähnliche Domänen in ihren extrazellulären Teilen und Motiven enthalten, die den Aktivierungsdomänen von Immunrezeptoren über Tyrosin in ihrer intrazellulären Region ähnlich sind.

Jede NK-Zelle kann eines oder mehrere dieser Rezeptorproteine ​​exprimieren, und jeder Rezeptor kann eine spezifische Form eines MHC-I-Moleküls (Major Class I Histocompatibility Complex) erkennen.

Die Erkennung zwischen diesem Molekül und dem Rezeptor auf der Oberfläche natürlicher zytozider Zellen führt zur Bildung eines Komplexes mit reichlich vorhandenen Peptiden, die von "Selbst" -Proteinen abgeleitet sind.

Die Rezeptoren sind meist inhibitorische Proteine, die eine Tyrosinphosphatase aktivieren, die verhindert, dass die Zelle normale Reaktionen abgibt.

Wirkmechanismus

Die durch natürliche Killerzellen vermittelte Elimination oder der Tod ist ähnlich wie bei der zytolytischen Wirkung von CD8-T-Lymphozyten (zytotoxisch), obwohl der Unterschied darin besteht, dass die NK konstitutiv zytotoxisch sind, dh vorher nicht aktiviert werden müssen.

Aktive NKs exprimieren den FasL-Liganden und induzieren so relativ leicht den Tod von Zielzellen, die das Fas-Protein auf ihrer Oberfläche exprimieren.

Nach der Bildung des vollständigen FasL / Fas tritt ein als "Degranulation" bekannter Prozess auf, der mit der Freisetzung von Porphyrin und Granzymen an den interzellulären Kontaktstellen endet.

NK-Zell-vermittelte Abtötung von Krebszellen (Quelle: Xu Y, Zhou S, Lam YW, Pang SW über Wikimedia Commons)

Trotz der oben genannten Ähnlichkeiten unterscheiden sich NKs von zytotoxischen T-Zell-vermittelten Mechanismen darin, dass die Erkennung ihrer Zielzellen nicht von Proteinen des Haupthistokompatibilitätskomplexes abhängt.

Ein weiterer Unterschied besteht darin, dass NK-Zellen kein "Immungedächtnissystem" haben, was durch die Tatsache gezeigt wird, dass ihre Aktivität nach einer zweiten Exposition gegenüber ihren Zielzellen nicht zunimmt.

Unterscheidung zwischen gesunden und infizierten Zellen

Natürliche Zytozide unterscheiden zwischen einer gesunden Zelle und einer infizierten Zelle oder einer Tumorzelle (Krebszelle) dank eines Gleichgewichts aus aktivierenden und hemmenden Signalen, die von bestimmten Oberflächenrezeptoren erkannt werden.

Es gibt zwei Arten von Rezeptoren: den Lektintyp (Proteine, die Kohlenhydrate und andere Proteine ​​binden) und den Immunglobulintyp (ähnlich der konstanten Region der Immunglobuline).

In der letzteren Gruppe werden die Killerzell-Immunglobulin-ähnlichen Rezeptoren (KIR) erkannt, die in der Lage sind, spezifische Formen der Proteine ​​des Haupthistokompatibilitätskomplexes Klasse I (HLA-) zu erkennen und zu binden. B oder HLA-C).

Es ist wichtig zu beachten, dass NKs keine Zellen "angreifen", die normale Spiegel von MHC-Klasse-I-Molekülen exprimieren, sondern Zellen abtöten, die Fremdmoleküle dieses Typs exprimieren oder denen diese Marker fehlen (was typisch für Tumorzellen ist und durch Viren infiziert).

Marker

NKs exprimieren einige übliche Membranmarker für Monozyten und Granulozyten und andere typisch für T-Lymphozyten.

Andererseits exprimieren natürliche Zytozide verschiedene Gruppen von Oberflächenmarkern, aber es ist noch nicht klar, ob die Heterogenität auf Zellsubpopulationen oder Stadien während ihrer Aktivierung oder Reifung hinweist.

Einige Beispiele für NK-Zellmarker sind:

CD7, CD2 und CD5

NK-Zellen stammen von demselben Elternteil, aus dem T-Zellen entstehen. Diese Elternzelle exprimiert normalerweise die Marker CD7, CD2 und gelegentlich CD5.

CD2 ist ein Protein mit einem Molekulargewicht von 50 kDa, das auch in T-Zellen vorhanden ist. Es ist als Oberflächenadhäsionsmolekül bekannt und an der Aktivierung von T-Zellen beteiligt.

CD5 ist normalerweise auf T-Zellen und einigen B-Zell-Subpopulationen vorhanden. Es ist ein 67 kDa-Marker und hat auch adhäsive Funktionen.

Der CD7-Marker ist typisch für hämatopoetische Stammzellen und wurde auch in bestimmten T-Zell-Subpopulationen gefunden. Er hat ein Molekulargewicht von 40 kDa und wirkt bei der Signalübertragung.

CD11b

Dieser Rezeptor wird zwischen NKs, Monozyten und Granulozyten geteilt. Es hat ein Molekulargewicht von 165 kDa und kann mit anderen Oberflächenmarkern assoziieren. Seine Hauptfunktionen sind adhäsiv, insbesondere während Phagozytose- oder "Opsonisierungs" -Prozessen.

CD16

Es ist ein 50-70 kDa Rezeptor, der an ein Transmembranphosphatidylinositmolekül gebunden ist. Es ist an der Aktivierung natürlicher Killerzellen beteiligt und kommt auch in Granulozyten und Makrophagen vor.

Es fungiert auch als Rezeptor für die konstante Region der Gammakette einiger Antikörper.

CD27

Es kommt in den meisten T-Lymphozyten vor und ist ein Homodimer der Peptidkette mit 55 kDa. Es scheint ein Mitglied der Familie der Tumornekrosefaktorrezeptoren (TNF-R) zu sein und ist auch an der Co-Stimulation von T-Zellen beteiligt.

CD56

Dieser Rezeptor ist einzigartig für NK-Zellen und besteht aus 135- und 220-kDa-Ketten. Beteiligt sich an der "homotypischen" Adhäsion dieser Zellen.

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