BETA-OXIDATION VON FETTSÄUREN: SCHRITTE, REAKTIONEN, PRODUKTE, REGULATION - BIOLOGIE - 2025

Die Beta-Oxidation von Fettsäuren ist der Weg des Katabolismus (Abbaus) von Fettsäuren, dessen Hauptfunktion die Produktion oder "Freisetzung" der in den Bindungen dieser Moleküle enthaltenen Energie ist.

Dieser Weg wurde 1904 dank der Experimente des Deutschen Franz Knoop entdeckt, die darin bestanden, Versuchsratten Fettsäuren zu verabreichen, deren endgültige Methylgruppe mit einer Phenylgruppe modifiziert worden war.

Diagramm der Beta-Oxidation von Fettsäuren (Quelle: Arturo González Laguna über Wikimedia Commons)

Knoop erwartete, dass die Katabolismusprodukte dieser "analogen" Fettsäuren ähnlichen Wegen folgen würden wie der Oxidationsweg normaler (unmodifizierter natürlicher) Fettsäuren. Er stellte jedoch fest, dass es Unterschiede in den erhaltenen Produkten in Abhängigkeit von der Anzahl der Kohlenstoffatome der Fettsäuren gab.

Mit diesen Ergebnissen schlug Knoop vor, dass der Abbau in "Schritten" erfolgt, beginnend mit einem "Angriff" auf den β-Kohlenstoff (der an Position 3 in Bezug auf die terminale Carboxylgruppe), wobei Fragmente von zwei Kohlenstoffatomen freigesetzt werden.

Später wurde gezeigt, dass der Prozess Energie in Form von ATP benötigt, das in den Mitochondrien produziert wird, und dass die Fragmente zweier Kohlenstoffatome als Acetyl-CoA in den Krebszyklus eintreten.

Kurz gesagt beinhaltet die Beta-Oxidation von Fettsäuren die Aktivierung der terminalen Carboxylgruppe, den Transport der aktivierten Fettsäure in die mitochondriale Matrix und die "schrittweise" Oxidation von zwei mal zwei Kohlenstoffatomen aus der Carboxylgruppe.

Wie viele anabole und katabolische Prozesse wird dieser Weg reguliert, da er die Mobilisierung von „Reservefettsäuren“ verdient, wenn die anderen katabolen Wege nicht ausreichen, um den Energiebedarf von Zellen und Körper zu decken.

Schritte und Reaktionen

Fettsäuren befinden sich überwiegend im Cytosol, unabhängig davon, ob sie aus Biosynthesewegen oder aus Fettdepots stammen, die aus aufgenommenen Lebensmitteln (die in die Zellen gelangen müssen) gespeichert werden.

- Aktivierung von Fettsäuren und Transport in die Mitochondrien

Die Aktivierung von Fettsäuren erfordert die Verwendung eines ATP-Moleküls und hat mit der Bildung von Acylthioester-Konjugaten mit Coenzym A zu tun.

Diese Aktivierung wird durch eine Gruppe von Enzymen katalysiert, die als Acetyl-CoA-Ligasen bezeichnet werden und für die Kettenlänge jeder Fettsäure spezifisch sind. Einige dieser Enzyme aktivieren Fettsäuren, wenn sie in die Mitochondrienmatrix transportiert werden, da sie in die äußere Mitochondrienmembran eingebettet sind.

Aktivierung von Fettsäuren (Quelle: Jag123 in der englischen Wikipedia über Wikimedia Commons)

Der Aktivierungsprozess erfolgt in zwei Schritten, wobei zunächst mit ATP ein Acyladenylat aus der aktivierten Fettsäure hergestellt wird, wobei ein Pyrophosphatmolekül (PPi) freigesetzt wird. Die durch ATP aktivierte Carboxylgruppe wird dann von der Thiolgruppe von Coenzym A angegriffen, um Acyl-CoA zu bilden.

Die Translokation von Acyl-CoA durch die Mitochondrienmembran wird durch ein Transportsystem erreicht, das als Carnitin-Shuttle bekannt ist.

- Beta-Oxidation von gesättigten Fettsäuren mit einer geraden Anzahl von Kohlenstoffatomen

Der Abbau von Fettsäuren ist ein zyklischer Weg, da auf die Freisetzung jedes Fragments von zwei Kohlenstoffatomen unmittelbar ein anderes folgt, bis die volle Länge des Moleküls erreicht ist. Die Reaktionen, die an diesem Prozess beteiligt sind, sind die folgenden:

- Dehydrierung.

- Hydratisierung einer Doppelbindung.

- Dehydrierung einer Hydroxylgruppe.

- Fragmentierung durch Angriff eines Acetyl-CoA-Moleküls auf den β-Kohlenstoff.

Reaktion 1: erste Dehydrierung

Es besteht aus der Bildung einer Doppelbindung zwischen dem α-Kohlenstoff und dem β-Kohlenstoff durch Eliminierung von zwei Wasserstoffatomen. Es wird durch ein Enzym Acyl-CoA-Dehydrogenase katalysiert, das ein Molekül aus trans∆2-Enoyl-S-CoA und ein Molekül aus FAD + (Cofaktor) bildet.

Reaktionen 2 und 3: Hydratation und Dehydrierung

Die Hydratisierung wird durch Enoyl-CoA-Hydratase katalysiert, während die Dehydrierung durch 3-Hydroxyacyl-CoA-Dehydrogenase vermittelt wird und die letztere Reaktion vom Cofaktor NAD + abhängt.

Die Hydratisierung von trans∆2-Enoyl-S-CoA führt zu einem 3-Hydroxyacyl-CoA, dessen Dehydrierung ein 3-Ketoacyl-CoA-Molekül und ein NADH + H erzeugt.

Das in den ersten drei Reaktionen der Beta-Oxidation erzeugte FADH2 und NADH wird über die Elektronentransportkette reoxidiert, wodurch sie an der Produktion von ATP beteiligt sind, 2 Moleküle für jedes FADH2 und 3 Moleküle für jedes NADH.

Reaktion 4: Fragmentierung

Jeder Zyklus der Beta-Oxidation, bei dem ein Molekül mit zwei Kohlenstoffatomen entfernt wird, endet mit der „thiolytischen“ Spaltung des Ketokohlenstoffs, der von Coenzym A an der Bindung zwischen den α- und β-Kohlenstoffen angegriffen wird.

Diese Reaktion wird durch das Enzym β-Ketothiolase oder Thiolase katalysiert, und seine Produkte sind ein Molekül Acyl-CoA (die aktivierte Fettsäure mit zwei weniger Kohlenstoffatomen) und eines von Acetyl-CoA.

- Beta-Oxidation von gesättigten Fettsäuren mit einer ungeraden Anzahl von Kohlenstoffatomen

In Fettsäuren mit einer ungeraden Anzahl von Kohlenstoffatomen (die nicht sehr häufig vorkommen) hat das Molekül des letzten Abbauzyklus 5 Kohlenstoffatome, so dass seine Fragmentierung ein Acetyl-CoA-Molekül erzeugt (das in den Zyklus von eintritt Krebs) und eine andere von Propionyl-CoA.

Propionyl-CoA muss durch das Enzym Propionyl-CoA-Carboxylase carboxyliert werden (Reaktion abhängig von ATP und Bicarbonat), wodurch eine als D-Methylmalonyl-CoA bekannte Verbindung gebildet wird, die in ihre "L" -Form epimerisiert werden muss.

Beta-Oxidation von ungeradzahligen Fettsäuren (Quelle: Eleska über Wikimedia Commons)

Die aus der Epimerisierung resultierende Verbindung wird dann durch die Wirkung des Enzyms L-Methylmalonyl-CoA-Mutase in Succinyl-CoA umgewandelt, und dieses Molekül sowie Acetyl-CoA treten in den Zitronensäurezyklus ein.

- Beta-Oxidation ungesättigter Fettsäuren

Viele zelluläre Lipide haben ungesättigte Fettsäureketten, dh sie haben eine oder mehrere Doppelbindungen zwischen ihren Kohlenstoffatomen.

Die Oxidation dieser Fettsäuren unterscheidet sich geringfügig von der von gesättigten Fettsäuren, da zwei zusätzliche Enzyme, Enoyl-CoA-Isomerase und 2,4-Dienoyl-CoA-Reduktase, für die Beseitigung dieser Ungesättigtheiten verantwortlich sind, so dass diese Fettsäuren entstehen kann ein Substrat für das Enzym Enoyl-CoA-Hydratase sein.

Beta-Oxidation ungesättigter Fettsäuren (Quelle: Hajime7basketball via Wikimedia Commons)

Enoyl-CoA-Isomerase wirkt auf einfach ungesättigte Fettsäuren (mit nur einer Ungesättigtheit), während das Enzym 2,4-Dienoyl-CoA-Reduktase mit mehrfach ungesättigten Fettsäuren (mit zwei oder mehr Ungesättigtheiten) reagiert.

- Beta-extramitochondriale Oxidation

Die Beta-Oxidation von Fettsäuren kann auch in anderen cytosolischen Organellen wie beispielsweise Peroxisomen auftreten, mit dem Unterschied, dass die auf FAD + übertragenen Elektronen nicht an die Atmungskette, sondern direkt an Sauerstoff abgegeben werden.

Diese Reaktion erzeugt Wasserstoffperoxid (Sauerstoff wird reduziert), eine Verbindung, die durch das für diese Organellen spezifische Katalaseenzym eliminiert wird.

Produkte der Beta-Oxidation

Die Oxidation von Fettsäuren erzeugt viel mehr Energie als der Abbau von Kohlenhydraten. Das Hauptprodukt der Beta-Oxidation ist das Acetyl-CoA, das in jedem Schritt des cyclischen Teils des Pfades erzeugt wird. Andere Produkte sind jedoch:

- AMP, H + und Pyrophosphat (PPi), die während der Aktivierung entstehen.

- FADH2 und NADH für jedes produzierte Acetyl-CoA.

- Succinyl-CoA, ADP, Pi für ungeradkettige Fettsäuren.

Beta-Oxidation von Palmitinsäure (Quelle: ´Rojinbkht via Wikimedia Commons)

Wenn wir als Beispiel die vollständige Beta-Oxidation von Palmitinsäure (Palmitat), einer Fettsäure mit 16 Kohlenstoffatomen, betrachten, entspricht die erzeugte Energiemenge mehr oder weniger 129 ATP-Molekülen, die aus den 7 Umdrehungen stammen, die sie abschließen muss der Kreislauf.

Verordnung

Die Regulation der Beta-Oxidation von Fettsäuren in den meisten Zellen hängt von der Energieverfügbarkeit ab, nicht nur in Bezug auf Kohlenhydrate, sondern auch auf die Fettsäuren selbst.

Tiere steuern die Mobilisierung und damit den Abbau von Fetten durch hormonelle Reize, die gleichzeitig von Molekülen wie beispielsweise cAMP gesteuert werden.

In der Leber, dem Hauptorgan des Fettabbaus, ist die Konzentration von Malonyl-CoA für die Regulierung der Beta-Oxidation äußerst wichtig. Dies ist das erste Substrat, das am Fettsäurebiosyntheseweg beteiligt ist.

Wenn sich Malonyl-CoA in großen Anteilen ansammelt, fördert es die Fettsäurebiosynthese und hemmt den mitochondrialen Transporter oder das Acyl-Carnitin-Shuttle. Wenn seine Konzentration abnimmt, hört die Hemmung auf und die Beta-Oxidation wird aktiviert.

Verweise

1. C. Mathews, K. van Holde & K. Ahern (2000). Biochemistry (3. Aufl.). San Francisco, Kalifornien: Pearson.
2. Nelson, DL & Cox, MM (2009). Lehninger Prinzipien der Biochemie. Omega Editions (5. Aufl.).
3. Rawn, JD (1998). Biochemie. Burlington, Massachusetts: Neil Patterson Publishers.
4. Schulz, H. (1991). Beta-Oxidation von Fettsäuren. Biochimica et Biophysica Acta, 1081, 109–120.
5. Schulz, H. (1994). Regulation der Fettsäureoxidation im Herzen. Critical Review, 165–171.
6. Schulz, H. & Kunau, W. (1987). Beta-Oxidation ungesättigter Fettsäuren: ein überarbeiteter Weg. TIBS, 403 & ndash; 406.