AUTOPHAGIE: EIGENSCHAFTEN, TYPEN, FUNKTIONEN, STUDIEN - BIOLOGIE - 2025

Die Autophagie ist ein intrazelluläres Abbausystem, das in den Lysosomen aller eukaryotischen Zellen (und Vakuolenhefen) erhalten bleibt. Das Wort wird allgemein verwendet, um den Abbau der Bestandteile des Cytosols oder der "Teile" der Zelle zu bezeichnen, die "veraltet" sind oder nicht mehr richtig funktionieren.

Der Begriff Autophagie wurde 1963 an der Rockefeller University von de Duve geprägt, der auch die Prozesse der zellulären Endozytose beobachtete und beschrieb. Wörtlich bedeutet das Wort Autophagie "sich selbst konsumieren", obwohl einige Autoren es als "Selbst-Kannibalismus" beschreiben.

Grafische Darstellung von Makroautophagie und Mikroautophagie (Quelle: Cheung und Ip über Wikimedia Commons)

Dieses System unterscheidet sich vom Proteasom-vermittelten Abbau dadurch, dass die Autophagie vollständige intrazelluläre Organellen und große Proteinkomplexe oder -aggregate nicht selektiv entfernen kann.

Trotz dieser nicht selektiven Phagozytose haben verschiedene Untersuchungen gezeigt, dass die Autophagie zahlreiche physiologische und pathologische Auswirkungen hat. Da es während Perioden der Anpassung an den Hunger, während der Entwicklung, zur Beseitigung eindringender Mikroorganismen, während des programmierten Zelltods, zur Beseitigung von Tumoren, zur Präsentation von Antigenen usw. aktiviert wird.

Eigenschaften

Wie bereits erwähnt, ist Autophagie ein Prozess, der durch eine zytoplasmatische Organelle vermittelt wird, die als Lysosom bekannt ist.

Der "Autophagie" -Prozess beginnt mit der Einkapselung der Organelle, die durch eine Doppelmembran abgebaut wird und einen Membrankörper bildet, der als Autophagosom bekannt ist. Die Autophagosomenmembran fusioniert anschließend mit der Lysosomenmembran oder mit einem späten Endosom.

Jeder dieser Schritte zwischen der Sequestrierung, dem Abbau und der Freisetzung von Aminosäuren oder anderen Komponenten für das Recycling übt unterschiedliche Funktionen in unterschiedlichen zellulären Kontexten aus, was die Autophagie zu einem hoch multifunktionalen System macht.

Autophagie ist ein ziemlich kontrollierter Prozess, da nur die markierten zellulären Komponenten auf diesen Abbauweg gerichtet sind und die Markierung im Allgemeinen während zellulärer Umbauprozesse auftritt.

Wenn beispielsweise eine Leberzelle als Reaktion auf fettlösliche Arzneimittel eine Entgiftungsreaktion auslöst, vermehrt sich ihr glattes endoplasmatisches Retikulum erheblich, und wenn der durch das Arzneimittel erzeugte Reiz abnimmt, wird das überschüssige glatte endoplasmatische Retikulum durch Autophagie aus dem cytosolischen Raum entfernt.

Induktion der Autophagie

Eines der Ereignisse, die am häufigsten autophagische Prozesse auslösen, ist Hunger.

Abhängig vom betrachteten Organismus können verschiedene Arten essentieller Nährstoffe dieses "Recycling" -System auslösen. In Hefe zum Beispiel ist der Stickstoffmangel der effizienteste Stimulus, der auch für Pflanzenzellen gilt, obwohl der Kohlenstoffmangel bestimmter Aminosäuren und Nukleinsäuren eine Autophagie induzieren kann.

Obwohl es nicht vollständig verstanden wurde, verfügen Zellen über spezielle "Sensoren", um zu bestimmen, wann sich ein Nährstoff oder eine essentielle Aminosäure in einem sehr niedrigen Zustand befindet, und damit den gesamten Recyclingprozess durch die Lysosomen auszulösen.

Bei Säugetieren sind einige Hormone an der Regulation (positiv oder negativ) der Autophagie in Zellen beteiligt, die zu bestimmten Organen gehören, wie Insulin, einige Wachstumsfaktoren oder Interleukine usw.

Typen

Es gibt drei Haupttypen von Autophagie unter Eukaryoten: Makroautophagie, Mikroautophagie und Chaperon-vermittelte Autophagie. Sofern nicht anders angegeben, bezieht sich der Begriff Autophagie auf die Makroautophagie.

Obwohl die drei Arten der Autophagie morphologisch unterschiedlich sind, enden sie alle mit dem Transport von Substanzen zu Lysosomen zum Abbau und Recycling.

Makroautophagie

Dies ist eine Art von Autophagie, die von der De-novo-Bildung von phagozytischen Vesikeln abhängt, die als Autophagosomen bekannt sind. Die Bildung dieser Vesikel ist unabhängig von der Bildung von Membranknospen, da sie durch Expansion gebildet werden.

In Hefen beginnt die Bildung von Autophagosomen an einer bestimmten Stelle, die als PAS bekannt ist, während bei Säugetieren viele verschiedene Stellen im Cytosol auftreten, die wahrscheinlich über Strukturen, die als "Omegasomen" bekannt sind, mit dem endoplasmatischen Retikulum verbunden sind.

Die Größe der Autophagosomen ist sehr unterschiedlich und hängt vom Organismus und der Art des Moleküls oder der Organelle ab, die phagozytiert werden. Sie kann von 0,4 bis 0,9 μm Durchmesser in Hefe bis 0,5 bis 1,5 μm bei Säugetieren variieren.

Wenn die Membranen des Autophagosoms und des Lysosoms verschmelzen, vermischt sich ihr Inhalt und dann beginnt die Verdauung der Zielsubstrate der Autophagie. Diese Organelle wird dann als Autolysosom bezeichnet.

Für einige Autoren kann die Makroautophagie wiederum in induzierte Autophagie und Baseline-Autophagie unterteilt werden. Induzierte Makroautophagie wird verwendet, um Aminosäuren nach einer längeren Hungerperiode zu produzieren.

Die basale Makroautophagie bezieht sich auf den konstitutiven Mechanismus (der immer aktiv ist), der für den Umsatz der verschiedenen cytosolischen Komponenten und intrazellulären Organellen wesentlich ist.

Mikroautophagie

Diese Art der Autophagie bezieht sich auf den Prozess, bei dem der cytoplasmatische Gehalt durch Invaginationen, die in der Membran der Organelle auftreten, in das Lysosom eingeführt wird.

Einmal in das Lysosom eingeführt, schweben die durch diese Invaginationen erzeugten Vesikel frei im Lumen, bis sie lysiert werden und ihr Inhalt durch spezifische Enzyme freigesetzt und abgebaut wird.

Chaperon-vermittelte Autophagie

Diese Art der Autophagie wurde nur für Säugetierzellen berichtet. Im Gegensatz zur Makroautophagie und Mikroautophagie, bei denen einige zytosolische Anteile nicht spezifisch phagozytiert sind, ist die durch Chaperone vermittelte Autophagie sehr spezifisch, da sie vom Vorhandensein bestimmter Pentapeptidsequenzen in den Substraten abhängt, die phagozytiert werden.

Einige Forscher haben festgestellt, dass dieses Pentapeptidmotiv mit der KFERQ-Sequenz zusammenhängt und in mehr als 30% der cytosolischen Proteine ​​vorkommt.

Es wird als "Chaperon-vermittelt" bezeichnet, da Chaperon-Proteine ​​dafür verantwortlich sind, dass dieses konservierte Motiv freigelegt bleibt, um seine Erkennung zu erleichtern und zu verhindern, dass sich das Protein darauf faltet.

Proteine ​​mit diesem Tag werden in das lysosomale Lumen transloziert und dort abgebaut. Viele der Substrate für den Abbau sind glykolytische Enzyme, Transkriptionsfaktoren und ihre Inhibitoren, Calcium- oder Lipid-bindende Proteine, Proteasom-Untereinheiten und einige Proteine, die am vesikulären Handel beteiligt sind.

Wie die beiden anderen Arten der Autophagie ist die Chaperon-vermittelte Autophagie auf vielen Ebenen ein regulierter Prozess, von der Markierungserkennung bis zum Transport und Abbau von Substraten innerhalb von Lysosomen.

Eigenschaften

Eine der Hauptfunktionen des autophagischen Prozesses ist die Entfernung seneszenter oder "abgestandener" Organellen, die auf verschiedenen Wegen für den Abbau in Lysosomen markiert sind.

Dank der Beobachtung elektronenmikroskopischer Aufnahmen von Lysosomen in Säugetierzellen wurde das Vorhandensein von Peroxisomen und Mitochondrien in diesen nachgewiesen.

In einer Leberzelle beträgt die durchschnittliche Lebensdauer eines Mitochondriums beispielsweise 10 Tage. Danach wird diese Organelle von Lysosomen phagozytiert, wo sie abgebaut und ihre Bestandteile für verschiedene Stoffwechselzwecke recycelt werden.

Unter Bedingungen niedriger Nährstoffkonzentration können Zellen die Bildung von Autophagosomen auslösen, um selektiv Teile des Cytosols "einzufangen", und die verdauten Metaboliten in diesen Autophagosomen können den Zellen helfen, zu überleben, wenn die äußeren Bedingungen vom Standpunkt aus begrenzt sind. aus ernährungsphysiologischer Sicht.

Rollen in Gesundheit und Entwicklung

Die Autophagie hat wichtige Funktionen bei der Umstrukturierung von Zellen im Differenzierungsprozess, da sie an der Verwerfung von zytosolischen Anteilen beteiligt ist, die zu bestimmten Zeiten nicht benötigt werden.

Es hat auch wichtige Auswirkungen auf die Zellgesundheit, da es Teil der Abwehrmechanismen gegen eindringende Viren und Bakterien ist.

Yoshinori Ohsumi-Studien

Yoshinori Ohsumi, ein mit dem Nobelpreis 2016 ausgezeichneter japanischer Forscher für Physiologie und Medizin, beschrieb die molekularen Mechanismen der Autophagie in Hefen, während er das metabolische Schicksal vieler Proteine ​​und die Vakuolen dieser einzelligen Organismen untersuchte.

In seiner Arbeit identifizierte Ohsumi nicht nur die Proteine ​​und die am Prozess beteiligten Wege, sondern demonstrierte auch, wie der Autophagie-Weg dank der Wirkung von Proteinen reguliert wird, die in der Lage sind, verschiedene Stoffwechselzustände zu "erfassen".

Seine Arbeit begann mit präzisen mikroskopischen Beobachtungen der Vakuolen während intensiver Degradationsereignisse. Vakuolen gelten als Lagerorte für Hefemüll und Zelltrümmer.

Durch die Beobachtung von Hefen mit defekten mutierten Genotypen für verschiedene Gene, die mit der Autophagie zusammenhängen oder hypothetisch zusammenhängen (bekannt als ATG-Gene), konnten dieser Forscher und seine Mitarbeiter das autophagische System der Hefe auf genetischer Ebene beschreiben.

Anschließend bestimmte diese Forschergruppe die wichtigsten genetischen Eigenschaften der von diesen Genen kodierten Proteine ​​und leistete wichtige Beiträge zu ihrer Wechselwirkung und zur Bildung der Komplexe, die für die Initiierung und Ausführung der Autophagie in Hefen verantwortlich sind.

Dank der Arbeit von Yoshinori Ohsumi verstehen wir heute die molekularen Aspekte der Autophagie sowie ihre wichtigen Auswirkungen auf die korrekte Funktion der Zellen und Organe, aus denen wir bestehen, besser.

Verweise

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