ANAPHYLLOTOXINE: TYPEN, FUNKTIONEN UND REZEPTOREN - BIOLOGIE - 2025

Die Anaphylatoxine sind Peptidfragmente mit niedrigem Molekulargewicht, die durch Aktivierung des Komplementsystems erzeugt werden. Sie sind stark hydrophil und haben eine Alpha-Helix-Struktur, die durch 3 Disulfidbrücken verbunden ist.

Sie werden durch Spaltung an einer bestimmten Stelle proteolytisch aktiviert und bilden a- und b-Fragmente. Diese Peptide binden an spezifische Rezeptoren, die auf der Oberfläche von Zellen exprimiert werden, und verstärken eine Vielzahl von Entzündungsreaktionen, die als Zellaktivatoren wirken.

Anaphyllotoxin C5a Protein. Von Jawahar Swaminathan und MSD-Mitarbeitern des European Bioinformatics Institute von Wikimedia Commons.

Zu seinen Effektorfunktionen gehören Chemotaxis, Freisetzung von Entzündungsmediatoren und Aktivierung von Granulozyten, Mastzellen und Makrophagen. Kürzlich wurde auch gezeigt, dass Anaphylatoxine durch das Vorhandensein von Pathogenen lokal in Geweben erzeugt werden.

Typen

Anaphyllotoxine umfassen die Peptide C3a, C5a und C4a. Dies sind niedermolekulare Spaltfragmente (~ 10 kDa) der α-Kette der Komplementkomponenten C3, C4 bzw. C5, die während der Komplementaktivierung freigesetzt werden.

Es sollte jedoch beachtet werden, dass für C4a nur gezeigt wurde, dass es mit geringer Affinität an seinen Rezeptor bindet und kein spezifischer Rezeptor dafür identifiziert wurde.

C5a ist seinerseits das wirksamste dieser Peptide, dh es fördert Entzündungen und ist ein starker Chemo-Lockstoff für Neutrophile, Makrophagen und Monozyten.

Obwohl niedere Wirbeltiere Komplementsysteme besitzen, von denen angenommen wird, dass sie ähnlich wie die von Säugetieren funktionieren, wurden Anaphylatoxinrezeptoren bisher bei keinem Wirbeltier, das kein Säugetier ist, charakterisiert.

Eigenschaften

Anaphyllotoxine werden durch enzymatische Spaltung im Verlauf der Komplementaktivierung über klassische, Lektin- oder alternative Wege erzeugt.

In der Komplementaktivierungskaskade führt die Spaltung von C3 oder C5 durch C3- oder C5-Konvertasen zur Erzeugung eines großen Fragments, C3b oder C5b, und eines kleinen Peptidfragments, C3a oder C5a.

C3b und C5b setzen die Komplementaktivierungskaskade auf mikrobiellen oder Zelloberflächen fort, während C3a und C5a in der flüssigen Phase freigesetzt werden, um als Anaphylatoxine zu wirken, die verschiedene biologische Wirkungen vermitteln.

Sie erhöhen die Gefäßpermeabilität, stimulieren Kontraktionen der glatten Muskulatur und induzieren die Freisetzung von Histamin aus Mastzellen und sekretorischem Granulat aus Granulozyten und Makrophagen.

Darüber hinaus ist C5a, eines der wirksamsten Peptide, ein starker Chemoattraktant für Neutrophile und andere Leukozyten.

Chemoattraktive Eigenschaften wurden C4a noch nicht zugeschrieben, während die von C3a hauptsächlich auf Eosinophile, Mastzellen und hämopoetische Stammzellen, Kontraktion der glatten Muskulatur, erhöhte Permeabilität der Blutkapillaren und sogar anaphylaktischen Schock abzielen.

Zusammenfassung des Aktivierungsweges der Komplementkaskade. Von Perhelion aus Wikimedia Commons.
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Assoziation von C5a und C3a mit der Pathogenese

Obwohl durch C5a und C3a vermittelte Entzündungen eine wichtige Rolle bei der Infektionskontrolle spielen, haben eine Reihe klinischer Studien gezeigt, dass sie auch mit der Pathogenese verschiedener entzündlicher und Autoimmunerkrankungen wie Sepsis, systemischem Lupus erythematodes (SLE) assoziiert sind. , Schwangerschaftsverlust, Antiphospholipid-Antikörper-Syndrom (APS), Ischämie und Asthma.

Daher wurde vorgeschlagen, dass der Angriff auf C5a- und C3a-Rezeptoren und / oder -Liganden unerwünschte Entzündungsreaktionen sowie Gewebeschäden unter bestimmten pathologischen Bedingungen reduzieren könnte. C5a und C3a können wirksame therapeutische Ziele sein.

Empfänger

Im Allgemeinen üben Anaphylatoxine die Mehrheit der biologischen Aktivitäten durch die Bindung von drei verwandten Rezeptoren aus, d. H. der C3a-Rezeptor, der C5a-Rezeptor und der C5a-ähnliche Rezeptor, C5L2.

Beim Menschen wurden drei Arten von Transmembranrezeptoren identifiziert, die die Wirkungen von Anaphylatoxinen vermitteln: C3aR, das spezifisch an C3a bindet; das C5aR, das an C5a bindet; und C5L2, für das alle drei Anaphylatoxine Liganden sein können.

Die ersten beiden Rezeptoren sind an regulatorische G-Proteine ​​gekoppelt, während gezeigt wurde, dass der C5L2-Rezeptor zu G-Protein-vermittelten Signalwegen fehlkoppelt.

Die Verteilung dieser Rezeptoren ist nicht auf Leukozyten beschränkt. Sie werden auch in vielen nicht-myeloischen Zelltypen exprimiert, einschließlich Hepatozyten, Lungenepithelzellen, Endothelzellen, Gehirnastrozyten und Mikrogliazellen.

In diesen Zelltypen können sie die Beteiligung von Anaphylatoxinen an verschiedenen vaskulären, pulmonalen, regenerativen und degenerativen neurologischen Zuständen vermitteln.

Wenn Anaphylatoxine nicht an ihre Rezeptoren binden, werden sie schnell durch Plasma-Carboxypeptidasen verdaut, die den C-terminalen Argininrest von jedem Peptid entfernen.

Argininderivate sind inaktiv oder haben eine 10- bis 1000-mal geringere Aktivität als native Peptide.

Komplementsysteme bei niederen Wirbeltieren

Niedrigere Wirbeltiere wie Reptilien, Amphibien und Fische besitzen Komplementsysteme, die in vielerlei Hinsicht als funktionell ähnlich wie die von Säugetieren angesehen werden.

Komplementvermittelte schützende Immunantworten wie Cytolyse und Opsonisierung wurden bei einigen dieser Tiere nachgewiesen.

Kürzlich wurde gezeigt, dass das C3a des Manteltiers Ciona intestinalis chemotaktische Aktivitäten für Manteltier-Hämozyten besitzt, was auf das Vorhandensein eines C3aR-Rezeptors bei diesen Tieren hinweist.

Protochordaten ihrerseits haben möglicherweise nicht C4a und C5a, so dass angenommen wird, dass der klassische Komplementaktivierungsweg, der C4a produziert, und der lytische Weg, der C5a erzeugt, bei diesen Tieren fehlen.

Gnathostome Fische besitzen jedoch alle bekannten Komplementaktivierungswege, und C3-, C4- und C5-Moleküle wurden aus mehreren Fischarten identifiziert. Interessanterweise haben Fische mehrere Isoformen mehrerer Komplementkomponenten, einschließlich C3, C2 / Bf, C4 und C5.

Obwohl für die C3-Isoformen unterschiedliche Funktionen vorgeschlagen wurden, muss noch festgestellt werden, ob es für diese Isoformen unterschiedliche Rezeptoren gibt.

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