Das Adiponectin ist eines der am häufigsten vorkommenden sekretorischen Proteine, die von einem speziellen Zelltyp produziert werden, der als Adipozyten- und Fettgewebeeigenschaften bekannt ist. Es ist für die Erhöhung der Insulinsensitivität verantwortlich und an der Energiehomöostase und Fettleibigkeit beteiligt.
Das humane Adiponektin-Gen wurde 1996 während Experimenten von Matsuzawa aus Fettgewebe kloniert, der es als das am häufigsten vorkommende Fettgen-Transkript-1 (apM1) bezeichnete.
Dreidimensionale Struktur von hexamerem Adiponektin der Maus (Quelle: eigene Arbeit über Wikimedia Commons)
Das Protein hingegen wurde im selben Jahr von Nakano et al. Im Blutplasma identifiziert.
Dieses Hormon trägt zur Integration von endokrinen und metabolischen Signalen bei, die mit der Kontrolle der Energiehomöostase zusammenhängen. Seine Expression wird während der Differenzierung der Adipozyten induziert und zirkuliert in relativ hohen Konzentrationen im Serum.
Struktur
Adiponectin gehört zur Familie der Komplement 1q (C1q) und kann im Blutplasma in einer Vielzahl von multimeren Komplexen (mehrerer Untereinheiten) gefunden werden: Trimeren, Hexameren und Multimeren mit hohem Molekulargewicht (von mehr als 18 Untereinheiten).
Das Gen, das für Adiponectin (ADIPOQ) kodiert, befindet sich beim Menschen auf dem langen Arm von Chromosom 3, hat 16 Kilobasen und 3 Exons. Seine Expression ergibt ein wasserlösliches Protein, das aus 247 Aminosäureresten und einem Molekulargewicht von knapp 30 kDa mit einem isoelektrischen Punkt von 5,42 besteht.
Ideogramm des menschlichen Chromosoms. Chromosom 3 hervorgehoben. Quelle: Nationales Zentrum für biotechnologische Informationen, US National Library of Medicine
Es besteht aus vier Domänen: einer Signalsequenz am N-terminalen Ende, einer variablen Region, einer Kollagendomäne (cAd) und einer globulären C-terminalen Domäne.
Im aminoterminalen Teil wird eine kollagenartige Sequenz unterschieden, die als Kollagendomäne bekannt ist. Diese Region ist für die Bildung von Multimeren von großer Bedeutung und zwischen den Spezies hoch konserviert.
Die Hydroxylierung und gleichzeitige Glykosylierung von Lysinresten in der Kollagendomäne dieses Proteins ermöglicht die Bildung von Trimeren, die sich gleichzeitig unter Bildung von Hexameren und anderen Komplexen mit hohem Molekulargewicht verbinden können.
Diese Komplexe scheinen eine Spezifität für "Ziel" -Gewebe zu haben, zum Beispiel sind hochmolekulare Komplexe in der Leber aktiver, während Trimere und Hexamere in einer Vielzahl von Geweben ohne große Unterscheidung wirken.
Die globuläre Region am C-Terminus, die als globuläre Domäne oder gAd bezeichnet wird, ist homolog zu Proteinen wie Kollagen VIII und Kollagen X sowie Komplementfaktor C1q.
Funktion
Im Allgemeinen wird angenommen, dass das Hormon Adiponectin auf relevante Weise bei der Regulierung des Metabolismus von Lipiden und Kohlenhydraten in verschiedenen insulinsensitiven Geweben wirkt.
Dies wirkt auf verschiedene Körpergewebe, da seine Rezeptoren an mehreren Stellen exprimiert werden. Adiponectin wird ausschließlich von Adipozyten produziert und fördert die Biosynthese von Fettsäuren und die Hemmung der Glukoneogenese in der Leber, einem der Gewebe, in denen sich der AdipoR2-Rezeptor befindet.
Diagramm und histologischer Schnitt des Fettgewebes (Quelle: OpenStax College über Wikimedia Commons)
Im Skelettmuskel, wo sich die AdipoR1- und AdipoR2-Rezeptoren befinden, fördert es die Oxidation von Fettsäuren und den Eintritt von Glukose in die Muskelzellen.
Adiponectin verbessert bei einigen Patienten auch die Insulinresistenz, da es die Menge an intrazellulärem Fett reduziert, indem es die Oxidation von Fettsäuren sowohl in Muskeln als auch in der Leber aktiviert.
Bestimmte Autoren schlagen vor, dass dieses Hormon auch als Antioxidans, als entzündungshemmendes Mittel und als anti-arteriosklerotischer Faktor wirkt.
Empfänger
Die verschiedenen Adiponektinkomplexe scheinen gegenüber bestimmten Geweben eine gewisse Präferenz zu haben. Diese gewebespezifischen Wechselwirkungen treten als Reaktion auf die unterschiedliche Expression verschiedener Arten von Adiponektinrezeptoren auf.
Adiponektinrezeptoren (AdipoR) sind G-Protein-gekoppelte Rezeptoren, die zur Familie der als PAQR bekannten Rezeptoren gehören. Es sind zwei Typen bekannt: AdipoR1 und AdipoR2. Beide behalten ihre N-terminalen Domänen im intrazellulären Raum bei, während ihre C-terminalen Domänen dem extrazellulären Raum ausgesetzt sind.
Rezeptoren vom Typ AdipoR1 haben 375 Aminosäuren und ein Molekulargewicht von 42 kDa, während Rezeptoren vom Typ AdipoR2 311 Aminosäuren und ein Gewicht von 35 kDa haben. Beide haben 7 Transmembrandomänen, dh ihre Struktur kreuzt das 7-fache der Plasmamembran der Zellen, in denen sie gefunden werden.
Es gibt ungefähr 70% Sequenzhomologie zwischen beiden Rezeptoren, mit Ausnahme ihrer N-terminalen Enden, die für jedes spezifisch sind.
Sowohl AdipoR1 als auch AdipoR2 werden in allen Geweben exprimiert, obwohl ihre Häufigkeit von einem zum anderen variiert. AdipoR1 befindet sich hauptsächlich im Skelettmuskel und AdipoR2 befindet sich sowohl im Skelettmuskel als auch in der Leber.
T-Cadherin
Es gibt auch einen „mutmaßlichen“ Rezeptor für Adiponectin, bekannt als T-Cadherin, der aus einem einzelnen Cadherinmolekül besteht, das seine cytosolischen und Transmembrandomänen verloren hat und über Glycosylphosphatidylinositol-Anker (GPI-Anker) an die Zelloberfläche gebunden ist ).
Dieser Adiponektin- "Rezeptor" wird in allen Geweben exprimiert, wurde jedoch am häufigsten im Herzen, in den Aorten-, Karotis- und Iliakalarterien sowie in den Nierenarterien berichtet.
Wirkmechanismus
Obwohl die Mechanismen der Adiponektinproduktion und -freisetzung in den Blutkreislauf nicht vollständig aufgeklärt sind, wird angenommen, dass der Signaltransduktionsweg mit der Bindung von Adiponektin an Membranrezeptoren auf seinen Zielzellen beginnt.
Dieses Hormon induziert die Aktivierung der AMP-aktivierten Proteinkinase (AMPK), die über ein "Adapter" -Protein erfolgt, das eine Domäne der Homologie zu Pleckstrin (typisch für Proteine, die an Zellsignalisierungsprozessen beteiligt sind) und eine Domäne von enthält Phosphotyrosinbindung (PTB) sowie ein Leucin-1-Verschlussmotiv (APPL).
Die APPL-Domäne ist diejenige, die an den intrazellulären Teil eines der beiden AdipoR-Rezeptoren bindet. Ein kleines GTPase-Protein, bekannt als Rab5, bindet an eine der Stellen in der Leucin-Schließdomäne und fördert die Membrantranslokation von GLUT4, einem Insulin-regulierten Glucosetransporter.
Darüber hinaus wirkt Adiponectin auf einen als PPARα bekannten Kerntranskriptionsfaktor, der unter dem Gesichtspunkt des Protein-, Lipid- und Kohlenhydratstoffwechsels sowie der Zelldifferenzierung und -entwicklung wichtig ist.
Normalwerte
Die für Adiponectin im Blutplasma angegebenen Normalwerte entsprechen den multimeren Komplexen dieses Proteins, dessen Konzentrationsbereich zwischen 5 und 20 Mikrogramm pro Milliliter liegt, obwohl auch Konzentrationen von bis zu 30 Mikrogramm pro Milliliter dokumentiert wurden.
Vor diesem Hintergrund ist zu erwähnen, dass die Adiponektinkonzentrationen im Plasma erheblich variieren. Frauen haben zum Beispiel tendenziell höhere Werte als Männer.
Die Werte dieses Hormons hängen stark vom Ernährungszustand, dem Vorhandensein oder Fehlen einer Pathologie usw. ab, korrelieren jedoch im Allgemeinen umgekehrt mit der Adipositas und mit Zuständen wie Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Bluthochdruck und metabolischen Syndromen.
Es gibt Berichte, die sicherstellen, dass die Plasmakonzentrationen von Adiponectin bei Patienten abnehmen, die an pathologischen Zuständen wie Insulinresistenz und Fettleibigkeit leiden.
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