Die Alendronsäure ist eine organische Verbindung, die zur Klassifizierung von Bisphosphonaten gehört, insbesondere zur zweiten Generation; Dies sind diejenigen, die Stickstoffatome enthalten. Diese Verbindung sowie der Rest der Bisphosphonate weisen eine hohe strukturelle Analogie zu anorganischem Pyrophosphat (PPi) auf.
Anorganisches Pyrophosphat ist das Produkt vieler Synthesereaktionen im Körper. Es wird in vielen Geweben des Körpers gespeichert, und es wurde festgestellt, dass sein Einbau in Knochen deren Verkalkung und Mineralisierung reguliert. Alendronsäure hat wie PPi und Bisphosphonate eine hohe Affinität zu Hydroxylapatitkristallen im Knochen.
Aus diesem Grund ist es als Medikament zur Behandlung von Krankheiten derselben, einschließlich Osteoporose, gedacht. Auf dem Pharmamarkt wird es unter dem Handelsnamen Fosamax in seiner ionischen Form (Alendronat-Natriumtrihydrat) allein oder in Kombination mit Vitamin D erhalten.
Die vorherrschenden Darreichungsformen sind Tabletten und beschichtete Tabletten. Es wird durch Erhitzen von GABA (4-Aminobuttersäure) mit Orthophosphorsäure (H 3 PO 3 ) unter einer inerten Stickstoffatmosphäre synthetisiert . Dann wird Phosphortrichlorid (PCl 3 ) zugegeben .
Nach den Schritten der Zugabe von Wasser, Entfärben der Lösung mit Holzkohle und Verdünnen in Methanol wird die feste Alendronsäure erhalten. Schließlich wird die Säure mit NaOH neutralisiert, um Alendronat-Natrium zu erhalten.
Formel
Die kondensierte Summenformel von Alendronsäure lautet C 4 H 13 NO 7 P 2 . Die einzige Information, die daraus extrahiert werden kann, ist jedoch das Molekulargewicht der Verbindung und die Anzahl der Ungesättigtheiten.
Die Molekülstruktur ist notwendig, um ihre physikalischen und chemischen Eigenschaften zu erkennen.
Struktur
Das obere Bild zeigt die Molekülstruktur von Alendronat. Die roten Kugeln entsprechen Sauerstoffatomen, Senf Phosphoratomen, Grau Kohlenstoffatomen, Weiß Wasserstoffatomen und die blauen Stickstoff Stickstoffatomen.
Die Struktur kann einem zickzackförmigen Buchstaben T gleichgesetzt werden, wobei seine Decke der Schlüssel dafür ist, warum die Verbindung als Bisphosphonat betrachtet wird. PPi (O 3 P ─ O ─ PO 3 ) ist analog zur molekularen Obergrenze von T (O 3 P ─ C (OH) ─ PO 3 ), mit dem einzigen Unterschied, dass das Zentralatom, das die Phosphatgruppen für das verbindet Bisphosphonate sind ein Bisphosphonsäurekohlenstoff.
Dieser Kohlenstoff ist wiederum an eine Hydroxylgruppe (-OH) gebunden. Aus diesem Kohlenstoff entsteht eine Alkylkette aus drei Methyleneinheiten (–CH2 ─ ), die mit einer Aminogruppe ( ─ NH 2 ) endet .
Es ist die Aminogruppe oder ein beliebiger Substituent mit einem Stickstoffatom, der für dieses Bisphosphonat der zweiten oder dritten Generation verantwortlich ist.
In Alendronat wurden dem Medium alle sauren Wasserstoffatome (H + ) verabreicht. Jede Phosphatgruppe setzt zwei H + frei , und da es zwei Gruppen gibt, können insgesamt vier H + die Säure freisetzen; Aus diesem Grund hat es vier Säurekonstanten (pka 1 , pka 2 , pka 3 und pka 4 ).
Molekulardynamik
Die Alkylkette kann ihre Einfachbindungen drehen und dem Molekül Flexibilität und Dynamik verleihen. Die Aminogruppe kann dasselbe in geringerem Maße tun. Phosphatgruppen können jedoch nur die PC- Bindung drehen (wie zwei rotierende Pyramiden).
Andererseits sind diese „rotierenden Pyramiden“ Wasserstoffbrückenbindungsakzeptoren, und wenn sie mit einer anderen Spezies oder Moleküloberfläche interagieren, die diese Wasserstoffatome liefert, verlangsamen sie sich und bewirken, dass Alendronsäure hartnäckig verankert. Diesen Effekt haben auch elektrostatische Wechselwirkungen (die beispielsweise durch Ca 2+ -Ionen verursacht werden ).
Währenddessen bewegt sich der Rest des T weiter. Die noch freie Aminogruppe interagiert mit der sie umgebenden Umgebung.
Eigenschaften
Alendronsäure ist ein weißer Feststoff, der bei 234 ° C schmilzt und sich dann bei 235 ° C zersetzt.
Es ist in Wasser sehr schlecht löslich (1 mg / l) und hat ein Molekulargewicht von ca. 149 g / mol. Diese Löslichkeit nimmt zu, wenn es in seiner ionischen Form Alendronat vorliegt.
Es ist eine Verbindung mit einem großen hydrophilen Charakter, daher ist es in organischen Lösungsmitteln unlöslich.
Anwendungen
Es hat Anwendungen in der pharmazeutischen Industrie. Es ist im Handel unter den Namen Binosto (70 mg, Brausetabletten) und Fosamax (10 mg Tabletten und 70 mg Tabletten, die einmal pro Woche verabreicht werden) erhältlich.
Als nicht-hormonelles Medikament hilft es bei der Bekämpfung der Osteoporose bei Frauen in den Wechseljahren. Bei Männern wirkt es auf Morbus Paget, Hypokalzämie, Brustkrebs, Prostatakrebs und andere mit den Knochen verbundene Krankheiten. Dies verringert das Risiko möglicher Frakturen, insbesondere der Hüften, Handgelenke und der Wirbelsäule.
Durch seine hohe Selektivität gegenüber den Knochen kann der Verbrauch seiner Dosen reduziert werden. Aus diesem Grund müssen Patienten kaum wöchentlich eine Tablette einnehmen.
Wirkmechanismus
Alendronsäure ist an der Oberfläche der Hydroxylapatitkristalle verankert, aus denen der Knochen besteht. Die ─ OH- Gruppe von Bisphosphonkohlenstoff begünstigt Wechselwirkungen zwischen Säure und Calcium. Dies tritt bevorzugt bei Knochenumbaubedingungen auf.
Da die Knochen keine inerten und statischen Strukturen sind, sondern dynamisch, wirkt sich diese Verankerung auf die Osteoklastenzellen aus. Diese Zellen führen die Resorption des Knochens durch, während die Osteoblasten für den Aufbau des Knochens verantwortlich sind.
Sobald die Säure am Hydroxylapatit verankert ist, hemmt der obere Teil ihrer Struktur - insbesondere die Gruppe -NH 2 - die Aktivität des Enzyms Farnesylpyrophosphat-Synthetase.
Dieses Enzym reguliert den synthetischen Mevalonsäureweg und beeinflusst daher direkt die Biosynthese von Cholesterin, anderen Sterolen und Isoprenoidlipiden.
Wenn die Lipidbiosynthese verändert wird, wird auch die Proteinprenylierung gehemmt. Ohne die Produktion von Lipidproteinen, die für die Erneuerung der Osteoklastenfunktionen essentiell sind, sterben sie am Ende (Osteoklastenapoptose).
Infolgedessen nimmt die osteoklastische Aktivität ab und die Osteoblasten können beim Aufbau des Knochens mitwirken, ihn stärken und seine Dichte erhöhen.
Alendronsäurederivate
Um ein Derivat zu erhalten, ist es wichtig, die Molekülstruktur der Verbindung durch eine Reihe chemischer Reaktionen zu modifizieren. Im Fall von Alendronsäure sind nur die Modifikationen der -NH 2 - und -OH-Gruppen (des Bisphosphonsäurekohlenstoffs) möglich.
Welche Änderungen? Es hängt alles von den Synthesebedingungen, der Verfügbarkeit der Reagenzien, der Skalierung, den Ausbeuten und vielen anderen Variablen ab.
Beispielsweise kann einer der Wasserstoffatome durch eine Gruppe R ─ C = O ersetzt werden, wodurch neue strukturelle, chemische und physikalische Eigenschaften in den Derivaten entstehen.
Das Ziel solcher Derivate ist jedoch nichts anderes, als eine Verbindung mit besserer pharmazeutischer Aktivität zu erhalten, die darüber hinaus weniger Folgen oder unerwünschte Nebenwirkungen für diejenigen zeigt, die das Arzneimittel konsumieren.
Verweise
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